表观遗传是怎样的“表观遗传”？
组蛋白修饰包括化学修饰，如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、酰化、羟基化、糖基化、血清化、糖基化、sumo和ADP-核糖基化。DNA甲基化通过酶或非酶的方式发生在胞嘧啶和腺嘌呤残基位点。RNA的转录组修饰，如甲基化和乙酰化，可以调节RNA的加工，mRNA的半衰期和翻译。这些修饰可统称为表观遗传修饰，与基因调控和许多生理病理过程密切相关。
新陈代谢是一系列生化反应的结果，这些反应吸收营养物质并进行处理以满足细胞的需要，包括能量产生和生物合成。这些反应的中间产物将被用作各种表观遗传修饰酶的底物和辅因子，允许代谢用染色质状态直接沟通环境变化。染色质可以通过代谢反应以多种方式调节。
大多数染色质修饰的添加和去除是由酶(即“书写者”和“擦除者”)催化的，酶使用代谢物作为底物或辅因子。
我们知道，酶反应的速率取决于许多因素，包括酶的固有参数，如Km值、酶浓度、底物、辅因子和变构激活剂或抑制剂，以及其他环境因素，如pH和温度。表观遗传修饰响应代谢活性波动的能力由不同染色质修饰酶的热力学和动力学参数决定。
代谢物的生理浓度一般接近或低于染色质修饰酶固有的Km和Kd值，因此染色质修饰酶更容易受到代谢途径变化的影响。这种特性使得代谢波动影响某些修饰酶的活性，调节特定表观遗传修饰的水平，而底物的可利用性和Km值的差异可能决定了表观遗传修饰对代谢变化的相对敏感性。例如乙酰辅酶A (acetyl-CoA)和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)是染色质修饰代谢产物，它们的水平受多种机制(如环境输入和细胞内消耗)的调节，使环境与染色质代谢联系起来，染色质也能感知细胞内的代谢状态。
可以看出，染色质修饰的代谢物的丰度受细胞中许多机制的调节。细胞吸收的代谢产物可以被动/主动扩散通过质膜和核膜来修饰染色质:代谢产物可以在细胞内部被代谢酶处理，代谢酶将代谢产物转化为染色质重塑酶的底物或辅因子；代谢酶也可以转移到细胞核，在那里它们产生染色质修饰的底物。代谢物丰度对染色质修饰率的影响取决于特定酶的动力学和热力学参数。曲线中突出显示的具有初始[S]/Km比率的酶(书写者和擦除者)更容易受到底物浓度的干扰。最后，一旦修饰沉积，效应蛋白可以被特异性结合模块识别和结合，并且细胞中的各种命运，包括发育、免疫调节和肿瘤发生，可以通过这些标记来确定。
①DNA和组蛋白上的甲基化修饰:这种修饰来自必需氨基酸蛋氨酸(Met)的代谢，蛋氨酸在哺乳动物中几乎完全从饮食中获得。Met摄取后转化为甲基供体代谢物SAM，然后作为DNA和组蛋白甲基转移酶的底物；S-腺苷高半胱氨酸(SAH)的进一步产生将竞争性抑制DNA和组蛋白甲基转移酶。因此，Met代谢或单碳代谢的中断，如苏氨酸或蛋氨酸摄入的改变以及这些途径中代谢酶的激活或抑制，都会改变细胞内SAM和SAH的浓度，从而改变DNA和组蛋白的甲基化水平。DNA和组蛋白去甲基化酶(如TETs、JHDMs、LSDs)也受氧、亚铁和ROS水平的影响。
②组蛋白乙酰化:涉及高能代谢产物乙酰辅酶a产生的乙酰基转移到组蛋白赖氨酸的氨基上，由乙酰转移酶催化。哺乳动物细胞中的乙酰辅酶a主要来源于细胞外葡萄糖提供的碳单位。因此，葡萄糖的可用性和糖酵解活性将通过乙酰辅酶a影响组蛋白乙酰化的整体水平。短链脂肪酸乙酸酯(SCFA)是组蛋白乙酰化中乙酰辅酶a的另一个来源。乙酸盐和乙酰辅酶a也可以由肝脏中的乙醇代谢产生。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)也受到代谢产物的抑制，包括脂肪酸氧化或酮生成过程中产生的丁酸和β-羟基丁酸。
③RNA的甲基化和乙酰化:mRNA的甲基化和乙酰化是最清楚的，两者都通过“读码器”调节mRNA的降解、剪接和翻译。mRNA分子上的这些化学基团有时被称为“表转录组”，也可以被依赖于代谢底物和辅因子的酶修饰。例如，m6A修饰由SAM依赖的METTL3-METTL14复合物和METTL16催化；m6A的去除由RNA脱甲基酶FTO和ALKBH5催化，这可被琥珀酸和柠檬酸抑制。
饮食结构及相关表观遗传重组:如上所述，饮食蛋氨酸限制(MR)可以降低整体组蛋白甲基化水平，通过改变细胞内SAM水平影响基因表达。由于人类饮食中的蛋氨酸水平差异很大(例如，植物性饮食中的蛋氨酸含量通常较低)，因此很可能每个人类饮食都与一种独特的甲基化特征有关，这导致了不同饮食的不同健康结果。除蛋氨酸外，叶酸、维生素B12和胆碱也能调节下游SAM及其代谢产物SAH的水平，并进一步诱导表观遗传重组。
热量限制(CR)是一种饮食干预疗法，可以减少每日摄入的总热量，而不会引起营养不良，是最广泛认可的具有潜在健康益处的饮食干预疗法。CR可以产生酮体，在这个过程中，通过脂肪酸和生酮氨基酸的分解产生β-OHB，在染色质修饰中发挥多种作用，如组蛋白乙酰化的整体上调。在运动、禁食和“生酮饮食”中也发现了酮生成和组蛋白乙酰化。这表明饮食因素将塑造表观基因组景观，并最终调节表型。
饮食与肠道微生物的相互作用:这种相互作用是双向的、复杂的——由于饮食的改变，人体肠道微生物的组成可以发生巨大而迅速的变化。因此，人类肠道微生物会产生个体差异和个性化的表观遗传景观。例如，肠道细菌对膳食纤维的消化产生SCFAs(包括醋酸盐和丁酸盐)，SCFAs可被氧化为组蛋白乙酰化提供细胞内乙酰辅酶a；因此，由于微生物的活性，高纤维饮食可能增加循环中SCFAs和组蛋白乙酰化的水平。
酒精消费和表观基因组:酒精消费在世界各地非常普遍，被认为是导致各种疾病的重要危险因素。酒精在肝脏中被乙醇脱氢酶(ADH)代谢形成乙醛。乙醛通过乙醛脱氢酶(ALDH)进一步代谢成乙酸盐。醋酸盐能为组蛋白乙酰化提供乙酰辅酶a，组蛋白乙酰化在大脑中被乙酰化，已被证明能影响与学习记忆相关的转录程序的激活。胎儿宫内暴露于酒精会影响发育中的前脑和中脑的组蛋白乙酰化，这是产后发育障碍的潜在机制。
参考文献:戴，z .，拉梅什，v .和洛卡萨尔，J.W .染色质生物学和表观遗传学的进化代谢景观。纳特·雷夫·热内(2020)。https://doi.org/10.1038/s41576-020-0270-8