血友病简介
2英文参考血友病【国家基本药物临床应用指南:2012版。化学品和生物制品]
血友病[21世纪科技双语词典]
3概述血友病是由遗传性凝血活酶产生障碍引起的出血性疾病[1]。血友病甲和血友病乙两种，前者是凝血因子ⅷ(Fⅷ)缺乏，后者是凝血因子ⅷ(Fⅷ)缺乏[1]。
血友病的主要病理改变是凝血过程的第一阶段——凝血活酶产生障碍。其主要特征是自发或轻微损伤后凝血时间延长，有终身出血倾向。
血友病的遗传方式为X染色体连锁隐性遗传，患病基因位于X染色体[1]上。男性性染色体为XY，如果X染色体携带血友病基因，F ⅷ或F ⅸ不能正常合成，就是血友病患者[1]。女性的性染色体是XX。即使一条X染色体携带血友病基因，另一条X染色体仍能合成正常量的50%左右的F ⅷ或F ⅸ，所以一般无出血，但为血友病携带者[1]。血友病患者和携带者通过X染色体[1]将疾病遗传给下一代。
血友病的发病率没有种族或地区差异。在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25000[1]。其中甲型血友病较为常见，占77%，乙型血友病约占19.6%。血友病A缺乏因子ⅷ和血友病B缺乏因子ⅷ，两者均为性染色体隐性遗传，男性发病，女性传播。虽然女性传播不同程度地降低了因子ⅷ或因子ⅷ的活性，但一般不出血。大约30%的血友病患者家庭没有相同的疾病或异常发现，这可能是基因突变引起的。
血友病主要是遗传造成的，只有基因治疗才能治愈。目前只能采取预防出血和对症治疗。重度血友病A可因关节腔反复出血导致关节畸形和残疾。产前诊断和产前护理对控制本病的发病率尤为重要。
血友病的流行病学数据血友病的发病率没有种族或地区差异。在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25000[1]。其中甲型血友病较为常见，占77%，乙型血友病约占19.6%。血友病A缺乏因子ⅷ和血友病B缺乏因子ⅷ，两者均为性染色体隐性遗传，男性发病，女性传播。虽然女性传播不同程度地降低了因子ⅷ或因子ⅷ的活性，但一般不出血。大约30%的血友病患者家庭没有相同的疾病或异常发现，这可能是基因突变引起的。
5血友病的遗传方式血友病的遗传方式为X染色体连锁隐性遗传，患病基因位于X染色体[1]上。男性性染色体为XY，如果X染色体携带血友病基因，F ⅷ或F ⅸ不能正常合成，就是血友病患者[1]。女性的性染色体是XX。即使一条X染色体携带血友病基因，另一条X染色体仍能合成正常量的50%左右的F ⅷ或F ⅸ，所以一般无出血，但为血友病携带者[1]。血友病患者和携带者通过X染色体[1]将疾病遗传给下一代。
6血友病的诊断6.1病史问题注:①发病年龄，家族史。②是否有反复自发性出血史或易出血史。③出血点。(4)是否服用影响凝血的药物。
6.2有临床症状的患者，轻微外伤后易出血或自发出血[1]。最常见的出血部位是关节，其次是软组织包括肌肉和皮肤黏膜出血[1]。
关节出血以血友病为特征，常反复发生。组织或器官的血肿压迫可引起相应的症状。其他部位出血包括皮肤、黏膜、肌肉出血，多发生于外伤后，也可自发发生。内脏出血:可有呕血、便血、血尿、咯血，颅内出血少见。
严重出血包括内脏出血，如尿路、消化道出血[1]。最致命的出血是中枢神经系统出血[1]。外伤或术后迟发性出血是本病的重要特征[1]。
6.3体检发现皮肤瘀斑，如外伤:伤口渗血，或局部血肿伴压痛，关节肿胀，压痛，活动障碍，反复关节出血者可见关节畸形和功能障碍。
6.4凝血功能初筛试验血小板计数、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、出血时间正常，纤维蛋白原量正常[1]。活化部分凝血活酶时间(APTT)延长或轻度延长，轻度患者可正常[1]。
出血时间正常；凝血时间延长；凝血酶原时间(PT)正常；血友病A (A)是由活化部分凝血活酶时间(APTT)延长引起的，可通过正常新鲜血浆或硫酸钡吸附血浆纠正。血友病B (b)可通过正常血清纠正，但不被硫酸钡吸附。
6.5诊断试验血友病的诊断依赖于Fⅷ活性(Fⅷ:C)、Fⅷ活性(Fⅷ:C)、血管性血友病因子抗原(vWF:Ag) [1]的测定。
血友病A患者Fⅷ:C降低或缺乏，vWF: Ag正常，Fⅷ:C/vWF:Ag明显降低[1]。
血友病B[1]Fⅸ:C减少或缺乏。
6.6临床分类根据凝血因子活性的高低，血友病被划分为轻度(活性>；5% ~ 40%)、中间型(活性1% ~ 5%)和重型(活性
轻度患者通常出血很少，仅发生在外伤或手术后，自发出血很少见[1]。
重症患者从小就出血，甚至出生后脐带残端就出血[1]。
中间患者出血的严重程度介于轻度和重度之间[1]。
6.7血象一般贫血，白细胞和血小板计数正常。
6.8鉴别诊断应注意:
①血友病A和血友病B的区分；
②与血管性血友病的鉴别；
③与其他凝血因子缺乏症的鉴别。
7血友病的治疗方案7.1凝血因子替代疗法是治疗和预防出血最常用、最有效的方法[1]。
Fⅷ制剂是血友病A患者的首选，包括病毒灭活的人血浆衍生Fⅷ浓缩物(冻干人凝血因子ⅷ)和人重组Fⅷ制剂[1]。每公斤体重输注1单位的F ⅷ，可使F ⅷ: C提高2%，凝血因子输注量可据此及需要提高的因子水平计算[1]。F ⅷ在体内的半衰期为8 ~ 12小时。如果要使体内F ⅷ: C维持在一定水平，可以每隔8 ~ 12小时输注一次[1]。无条件输注Fⅷ制剂可选择冷沉淀或新鲜冰冻血浆[1]。
血友病B [1]首选F ⅸ制剂。国内还没有人血浆衍生F ⅸ的纯制剂。目前主要使用病毒灭活的血源性凝血酶原复合物(冻干人凝血酶原复合物)，也可输注人重组F ⅸ制剂[1]。每公斤体重输注1单位的F ⅸ制剂，可使F ⅸ: C增加1%。F ⅸ在体内的半衰期约为24小时，所以要保持体内F ⅸ: C在一定水平，需要每天输注一次[1]。新鲜冰冻血浆可用于无条件输注F ⅸ制剂[1]。
①血友病A:冷沉淀物、新鲜冰冻血浆或因子ⅷ浓缩物。剂量:对于轻度关节积血和深部血肿患者，应将因子ⅷ活性提高到15% ~ 30%，输注10 ~ 15U/kg(1单位因子ⅷ相当于正常血浆中1ml的浓度)；关节严重出血及深部血肿:应提高因子ⅷ活性至40% ~ 50%，输注15 ~ 25U/kg；需要大手术者，应将因子ⅷ活性提高到60% ~ 70%以上，输注30 ~ 50U/kg。计算公式:待输注因子ⅷ的剂量(U) =预期浓度(U/ml)‘40ml/kg’患者体重(kg)。例如，要使60kg血友病A患者的血浆因子ⅷ活性提高到50%，因子ⅷ的剂量应为0.5U/ml’40ml/kg’60kg = 1200(U)。凝血因子ⅷ在循环中的半衰期约为10 ~ 12h，每天应输注2 ~ 3次。
②血友病B:治疗原则同血友病A..新鲜冰冻血浆和凝血因子ⅸ浓缩物的输注。剂量:初始剂量40 ~ 60u/kg，维持剂量20U/kg，1次/d(因子IX长半衰期:20 ~ 24/h)。
注:血友病患者无论输注血源性凝血因子还是重组凝血因子，都可能产生抗体，即凝血因子抑制剂[1]。以血友病A为例，15% ~ 30%的患者在输注Fⅷ制剂后会产生抗体[1]。抗体产生后，会中和输入的凝血因子，降低止血效果[1]。接受凝血因子输注的患者应定期检测抑制剂，尤其是在输注效果不如以前的情况下[1]。血友病A患者在产生Fⅷ抑制剂[1]后，可使用冻干人凝血酶原复合物治疗出血。
7.2其他止血药治疗(1)1脱氨基8D精氨酸加压素(DDAVP):一般用量为0.3μg/kg体重，用50ml生理盐水稀释，静脉滴注15 ~ 30分钟以上，每12小时1次。这种药反复使用后疗效不佳。如果效果不好，要及时补充Fⅷ制剂【1】。该药主要用于轻度血友病A[1]。少数中间型血友病A也可能有效[1]。DDAVP可引起水潴留等不良反应，儿童慎用，2岁以下儿童禁用[1]。
(2)抗纤溶药物:氨甲环酸、氨基己酸为常用药物[1]。口腔出血可含氨甲环酸[1]。泌尿系统出血时禁止使用氨甲环酸等抗纤溶药物[1]。
(3)止痛剂:关节和肌肉出血可引起疼痛。镇痛时禁用影响血小板功能的药物，如阿司匹林、非甾体抗炎药，可选用对血小板功能无明显影响的药物，如对乙酰氨基酚、COX2抑制剂、曲马多、吗啡[1]。
7.3手术治疗关节严重畸形，影响正常活动，在严格替代治疗的条件下，可配合骨科手术。
7.4局部出血的治疗主要是压迫止血。
7.5避免创伤和手术的注意事项。如果出现关节出血，应固定患肢。避免服用阿司匹林和其他影响血液凝固的药物。
由于凝血酶原复合物含有多种凝血因子，具有诱发血栓形成的风险[1]。凝血酶原复合物应避免同时使用抗纤溶药物，以免增加血栓形成的风险[1]。
7.6转介