药代动力学的研究内容
1.药物动力学在新药研发过程中的指导意义:回顾药物研究的过程，分析一些药物的化学结构与药物体内过程的关系，不难看出药物动力学在指导药物设计中的重要意义。在研发一种新药时，往往希望通过结构改造来达到预期的要求，但化学结构改变后，药物的内部过程也随之改变。所以要了解疗效的关系，药物的理化性质与药物内部过程的关系。药代动力学的原理和方法广泛应用于新药的开发。在设计新化合物时，要参考药代动力学参数，分析药物结构对参数的影响，找出哪些基因会改变药物吸收和处置的动力学过程，从中找出规律，然后用来指导新化合物的设计，从而发挥药代动力学对新药设计的指导作用。药物结构的改变可以极大地改变药物的动力学性质，巴比妥类药物就是一个典型的例子，一个很小的结构变化就可以显著改变药物的处置过程。因此，通过合成一系列具有不同作用特征和不同动力学参数的化合物，可以找到临床需要的几种药物。
对于药物的动力学研究，不仅可以获得这些药物的动力学参数，便于定量比较，还可以分析和讨论化学结构的变化对体内过程的影响。
我们知道，药物的化学结构决定了药物的理化性质。不同结构的药物具有不同的脂溶性、水溶性、酸碱性、解离度以及酶催化的生化反应的难易程度。因此，在新药设计中，无论是同型或前药的制备，都可以通过化学结构的转变来改变化合物的理化性质，改变药物的动力学性质:如果改变药物的脂溶性或水溶性，就可以改变药物的吸收率和吸收量、肝脏的首过效应以及药物的生物利用度；改变药物的选择性可以改变药物在组织中的分布、结合、激活或失活；改变药物在体内的时程，可以改变药物的消除和排泄率。从药代动力学的角度来看，新药设计的目的是通过药物化学结构的改造，设计出使体内过程符合临床需要的药物，以满足临床治疗的要求。
2.中药有效成分研究中药代动力学的意义:中药有效成分的药代动力学研究对于中药的探索、整理和完善是一个全新的课题，具有重要的理论和实践意义。近年来，我国中草药的研究取得了很大进展，如从水飞蓟种子中提取的水飞蓟宾的药代动力学。水飞蓟宾是水飞蓟素(水飞蓟素是从水飞蓟种子中提取的总黄酮)的主要成分。水飞蓟素已用于临床，对慢性迁延性或慢性活动性肝炎有较好疗效，未发现副作用和毒性反应。最近的研究证明，水飞蓟素还能显著降低血清胆固醇和肝脏脂质沉积。为了使临床用药方案更加合理，并进一步探讨其降脂保肝的机制，有必要对其进行药代动力学研究。雄性家兔静脉注射塞利宾100mg/kg的动物实验表明，符合开放二室模型的特征。
3.药代动力学在药理学研究中的重要地位:我们知道，药理学是研究药物与生物机体相互作用的科学。一方面研究药物对身体的影响；另一方面，研究身体对药物的影响。所以药理学往往分为药效学和药代动力学两部分。早在20世纪40年代末，Brid就发现药物的药理作用可以用药物在血液中的浓度来解释。药物的药理作用强度大多与作用部位的药物浓度有关。药物在血液中的浓度往往反映了作用部位的浓度。药物治疗的关键是维持使用部位的药物浓度在最低有效浓度以上，最低毒性浓度以下。
但是，通过各种途径消除体内药物浓度不会一直保持不变，而是会随着时间的推移而变化，最终从体内消除。为了反映这种变化，将血药浓度的变化绘制成“血药浓度-时间”曲线。有了这条曲线，通过数学模型的处理，可以得到各种动态参数。从曲线上可以确定药物的最大浓度、达到最大值所需的时间、出现并维持有效浓度的时间，计算药物的生物半衰期，反映药物在体内的吸收、分布、排泄和排泄特征。
根据大量的实验研究，得出以下三个观点:①药物作用与血药浓度的关系比剂量更密切；②不同的个体达到相同的血药浓度需要不同的剂量。③一种药物与其受体部位在不良正常动物中个体差异很小，在不同动物中血药浓度相同，作用相似。比如呋塞米的利尿强度与血药浓度有密切关系。静脉注射速尿后，尿流量和Na+排泄量的对数值与血药浓度的对数值有良好的线性关系。因此，研究不同时间的血药浓度变化对评价药物的疗效和毒副作用具有重要意义。4.药代动力学对临床用药的指导意义:药代动力学与临床药学的结合产生了临床药代动力学，主要是研究和实现临床给药方案的个体化，包括剂量、间隔时间、给药途径和剂型的选择。它是国外临床药学研究生和临床医生培养计划中必不可少的课程之一。
在临床给药方案设计中，剂量过小，药物剂量的确定无效；如果剂量过大，容易引起中毒。多少剂量合适，需要进行药代动力学研究才能做出正确答案。再如，多次给药时，在给药间隔时间确定且给药间隔时间长的情况下，不能维持有效血药浓度；如果给药时间过短，不仅不方便过于频繁地用药(尤其是注射用药)，还容易造成体内药物蓄积中毒。如果根据药代动力学研究知道生物半衰期或平均稳态血药浓度或最低稳态血药浓度等参数，将有助于临床医生和药师通过动力学方法设计科学的给药间隔、负荷剂量、维持剂量等给药方案，特别是对于器官疾病患者，通过血药浓度监测实现给药方案的个体化，如同“量体裁衣”，意义重大。
药代动力学的理论和参数对临床合理用药有许多指导作用。如三硫片(ST、SD、SM2分别为0.167g，片剂为0.5g，三硫合剂ST、SD、SM2分别为3.3%，混悬液为10%)已广泛应用于临床。近年来，通过药代动力学研究发现，由于这三种药物的生物半衰期和血浆蛋白结合率差异很大，很难维持体内有效血药浓度。药物的t1/2短，在体内消除快，t1/2长，难以维持体内有效血药浓度。此外，三种磺胺类药物的血浆蛋白结合率差异很大。联合应用后，会发生竞争性结合。结合率高的SM2带走血浆蛋白，而结合率低的SD在血液中处于游离状态，到达作用部位后作用强度和副作用大大增强。从以上分析可以看出，三种磺胺类药物的有效血药浓度很难维持。所以基于其生产应用价值进行了重新评估，现已停止使用。
5.药代动力学在药学、生物药剂学等学科中的重要地位:生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢和排泄，阐明药物剂型因素和生物因素及其疗效之间关系的科学。本研究的目的是通过制剂生物制药研究所提供的信息，正确评价药物制剂的质量，设计合理的剂型，为临床合理用药提供科学依据，从而保证临床用药的安全性和有效性。在长期的临床用药工作中，人们经常发现同一种药物制剂在不同药厂之间或同一药厂同一种制剂的不同批号之间疗效差异很大。国外也有类似报道。1968，澳大利亚生产的苯妥英钠片对患者有很好的疗效。后来有人把处方中的辅料CaSO4换成乳糖，其他不变。因此，在临床应用中不断发生中毒事件。原因是什么？要特别注意。药代动力学研究表明，将处方中的CaSO4 _ 4改为乳糖后，压片的体外释放和体内吸收大大提高，使血药浓度超过最低中毒浓度，从而发生中毒事件。1964报道治疗类风湿性关节炎的强的松片用量是原来的4倍，但无效。发现释放一半无效片剂所需时间，即T50为173分钟；有效片剂释放一半，即T50为4.3分钟。但是，这两种片剂的崩解时间是2.5分钟。大量事实证明，片剂崩解，但药物不一定完全释放。片剂的放行必然会影响药物的吸收和临床疗效。过去的药典规定，片剂的崩解时限只要能在规定时间内通过10目筛即合格，即颗粒崩解至1.6 mm以下，而大多数药物只能以分子状态被吸收，所以从1.6mm分散至可吸收的分子状态需要一个漫长的过程，药典规定的崩解实验是无能为力的。因此，近年来世界上一些国家和我国新药典对片剂和胶囊的部分产品提出了释放度的要求，国外一些片剂也提出了生物利用度的要求。实践证明，现在“唯结构决定疗效”的观念并不完全正确。因此，仅仅依靠原有的经验来评价药物的疗效和制剂的质量显然是不够的，必须结合药代动力学的原理和方法做进一步的研究工作。
自70年代中期药代动力学在药学中的应用以来，首先是生物利用度和长效制剂的设计。已经有很多关于生物利用度的专著和综述。在1975~1976期间，J AM Pharm Association连载了10多部药物生物利用度专著，包括地高辛、呋喃苯胺酸、土霉素、四环素、苯妥英钠、amphenicol。近年来，国内做了大量的工作，如泼尼松龙片与滴丸、扑热息痛片与四型、阿司匹林片与栓剂、氨茶碱片与栓剂、苯妥英钠片、核黄素片、氢氯噻嗪片、SMZ片等的比较。在生物利用度的研究中，根据给药次数，有单次给药和多次给药多种；根据测得的体液，常用的方法有血药浓度法和尿药浓度法两种。研究者需要根据药代动力学原理合理设计实验，并对结果进行统计处理。
基于药代动力学原理设计长效制剂的综述也很多。药学上也有记载。根据释放速率的不同和Weuing等将长效制剂分为四类:1型:只有一级缓释部分，没有速释成分的制剂；类型2:具有零级缓释部分且没有速释成分的制剂；类型3:含有零级缓释部分和速释部分的制剂；4:含有一级缓释部分和速释部分的制剂。上述长效制剂有各自的血药浓度与时间的关系，是应用药代动力学方法设计的典型例子。
Chandrasekaran等最近综述了应用药代动力学原理设计控制系统的基本原理和典型实例，详细介绍了口服控制给药系统、东莨菪碱透皮治疗系统，并介绍了微渗透泵的基本设计参数和技术。前药有时能使药物长效，用药代动力学原理讨论这一点的例子也有报道。
综上所述，药代动力学已经成为一种新的有用的工具，在药学领域有着广泛的应用。一些重要的医学问题，如癌症、冠心病、高血压等疗效突出的新药至今尚未发现。因此，寻找新药的途径正逐步从经验转向更合理的形式。例如通过生物化学、生物物理学、酶学、药代动力学、统计学和各种光谱技术来开发或设计新药、新制剂和新剂型。近年来，人们十分重视化学结构与生物活性之间定量关系的推导，以便设计出更优越的药物。在该方法中，Hansch方程的应用日益增多，但仍有许多未解决的问题，如代谢物的毒性、药物与血浆或组织中蛋白质结合的无效性、药物的三维因素等。量子化学的应用还处于初级阶段，结构与活性的关系还没有得到满意的解决。最新的数学、物理、化学技术和药物动力学方法的应用，将为新药研究开辟一条新的途径。从而创造新药、好药，攻克各种顽症、疑难杂症，开创我国医疗卫生事业的新局面。