兽药生产质量管理标准附录
2.兽药生产洁净室(区)的空气洁净度分为四个等级:洁净度等级、尘埃粒子最大允许数/立方米(静态)、微生物最大允许数(静态)、沉降菌/ф90皿、 0.5h换气次数≥0.5μm ≥5μm浮游菌/立方米100级3500 0 5 0.5注2 10000级350000 2000 50 1.5 ≥20次/小时1000000级3500000 20000 150 3≥15
(2)100级洁净室(区)0.8m高工作区的最低截面风速:垂直单向气流为0.25m/s；水平单向流动0.35米/秒
(3)洁净室的确定参照JGJ 71-90《洁净室施工及验收规范》。
3.洁净室(区)的管理应符合下列要求:
(1)应严格控制洁净室(区)的人员数量，对进入洁净室(区)的临时外来人员进行引导和监督。
(2)洁净室(区)与非洁净室(区)之间必须设置缓冲设施，使人流和物流合理流动。
(3)100级洁净室(区)不设地漏。操作人员不得徒手操作，手应及时消毒。
(4)传输设备不得穿过10000级有剧毒和活生物体的洁净室(区)，或强致敏洁净室(区)与低级别洁净室(区)之间，传输设备的孔洞应保证气流从相对正压侧流向相对负压侧。
(5)100000及以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤、烘干、整理，必要时按要求消毒。
(6)洁净室(区)内的设备保温层表面应光滑明亮，无颗粒物脱落。
(7)洁净室(区)的鉴定或验收试验，要求在静态条件下，两种粒径的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌的任何一项结果必须符合规定值，并定期监测动态条件下的洁净度。
(8)如果洁净室(区)内的净化空气可以循环利用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。
(9)洁净室(区)的噪声不应高于60分贝(a)，其中局部等级为100的房间不应高于63分贝(a)，局部等级为100的区域和整体等级为100的房间不应高于65分贝(a)。
(10)洁净室的换气次数和截面风速一般不应超过其等级规定的换气次数和截面风速的130%，特殊情况下应根据设计结果选用。
(11)空气净化系统应按要求进行清洁、维修、保养和记录。
4.兽药生产过程的验证内容必须包括:
(1)空气净化系统
(2)工艺水系统
(3)工艺气体系统
(4)生产技术及其变化
(5)设备清洗
(6)主要原辅材料的变化
无菌兽药生产工艺的验证内容还应增加:
(1)灭菌设备
(2)药液过滤和灌装(分装)系统
5.水处理及其支持系统的设计、安装和维护应确保供水达到设定的质量标准。
6 .印有与标签相同内容的兽药包装，应按标签管理。
7.兽药包装只有两个批号限一个容器。所有的批号都要在容器外面标明，并建立容器关闭记录。
8.兽药放行前，质量管理部门应对相关记录进行评审，评审的内容包括:配料、称量过程中的评审；每个生产过程的检验记录；通关记录；中间产品的质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并经审核员签字后方可放行。无菌兽药是指法定兽药标准中列有无菌检查项目的制剂。
1.无菌兽药生产环境的空气洁净度要求:
(1)最终灭菌兽药
10000级背景下局部1000级:大容量静脉注射液(≥50 ml)的灌装封管。
10000级:注射液稀释配制及过滤；
大容量静脉注射液和小容量注射液的灌装和密封；
最终处理后直接接触兽药的包装材料的暴露环境。
100000级:密闭系统的浓缩注射液或稀释注射液；
直接接触兽药的包装材料的最后精洗。
(2)非最终灭菌兽药
1000级背景下的地方级100:灌装前不灭菌过滤的药液配制；
注射剂的灌装、包装和加塞；
最终处理后直接接触兽药的包装材料的暴露环境。
等级10000:灌装前需灭菌过滤的药液的配制。
等级100000:滚盖，直接接触兽药的包装材料精细清洗的最低要求。
(3)其他无菌兽药
2.无菌灌装设备应定期进行微生物学方法的检查和定期验证，并记录结果。
3.灭菌设备应为双叶灭菌柜，具有自动监控和记录装置的功能。其他灭菌器的内部工作状态应由仪器检测，其选择、安装和使用应适应生产要求，并定期校验。
4.设备、容器、管道、阀门、输送泵等。与药液接触的应采用优质耐腐蚀材料，管道的安装应尽量减少连(焊)接。过滤设备不得吸收液体成分和释放异物。
禁止使用含有石棉的过滤设备。
5 .直接接触兽药的包装材料不得回收。
6.批量划分的原则:
(1)大容量和小容量注射剂是在同一配制罐中一次性配制药液生产的一批均质产品。
(2)粉针剂是同一批原料在同一连续生产周期内生产的一批均质产品。
(3)冻干粉针剂使用同一批药液和同一台冻干设备，在同一生产周期内生产一批均质产品。
7.直接接触兽药的包装材料最终精洗用水应符合注射用水的质量标准。
8.最终清洗后，应采取措施避免材料、容器和设备的二次污染。
9 .直接接触兽药的包装材料、设备和其他物品的清洗、干燥、灭菌至使用的时间间隔应予以规定。
10.应规定从制备到灭菌或灭菌和过滤的时间间隔。
11.材料、容器、设备或其他物品进入无菌操作区前应进行消毒或灭菌。
12.成品的无菌检查必须按照灭菌柜的抽样检查进行。
13.原辅料应按品种、规格、批号分别存放，并分批取样检验。非无菌兽药是指未列入法定兽药标准的制剂。
1.非无菌兽药特定生产环境的空气洁净度要求:
等级(1)100000:非最终灭菌口服液体兽药暴露过程；
深部组织创伤外用兽药和眼用兽药的暴露过程；
除直肠用药外的腔道用药暴露过程。
(2)30万级:口服液体兽药最终灭菌的暴露过程；
片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服固体兽药的暴露过程；
外用兽药在表皮的暴露过程；
直肠用药暴露过程。
2.非无菌兽药一般生产环境的基本要求:
车间内部地面建筑应符合非洁净室(区)标准，门窗应密闭，有除尘净化设施或除尘、除湿、排风、降温等设施。人员和物料的进出、生产操作和各种卫生管理措施应参照洁净室(区)的管理。
这种环境适合于生产下列兽药制剂:
(1)预混料；
(2)粉；
(3)粉；
(4)提取物和流浸膏。
3.生产外用杀虫剂和消毒剂的环境要求:
厂房和设施应符合规范要求，远离其他兽药制剂生产线，有良好的通风条件和设施，避免环境污染。
4.直接接触兽药的包装材料最终处理的暴露工艺的洁净度等级应与兽药的生产环境相同。
5.当产生粉尘的洁净室(区)经除尘后不能避免交叉污染时，空气净化系统不应采用回风。
6.在空气洁净度等级相同的地区，产尘量大的手术室应保持相对负压。
7.激素类兽药生产中不可避免地与其他兽药交替使用同一设备和空气净化系统时，应采取有效的防护和清洁措施，并进行必要的验证。
8.干燥设备的进气口应有过滤装置，进气口的洁净度应与兽药生产相同，出气口应有防止空气倒流的装置。
9 .软膏、栓剂等制剂和灌装生产设备、管道应便于清洗和消毒。
10.批量划分的原则:
(1)在成型或包装前，将固体和半固体制剂用同一混合设备一次性混合，生产一批均质产品。
(2)液体制剂是指灌装(封口)前最后混合的药液所生产的一批均质产品。
11.生产模具的采购、验收、储存、维护、发放和报废应遵循相应的管理制度，并由专人专柜保管。
12.兽药上直接印刷使用的油墨应符合食用标准的要求。
13.生产过程中避免使用易碎、脱皮、易发霉的器具；使用筛网时，应采取措施防止筛网破损造成污染。
14.液体制剂的配制、过滤、灌装和灭菌应在规定时间内完成。
15.软膏、眼膏、栓剂生产中的中间产品，应规定储存期和储存条件。
16.配料的工艺用水(外用农药、消毒剂除外)和直接接触兽药的设备、用具、包装材料的最后冲洗用水应符合纯化水的质量标准。
17.外用农药、消毒剂的工艺用水，直接接触兽药的设备、用具和包装材料的最后冲洗用水，应当符合生活饮用水质量标准。1.从事原料药生产的人员应当接受原料药生产具体操作的培训。
2.生产和储存易燃、易爆、有毒、有害物品的工厂和设施应符合国家有关规定。
3.原料药精制、干燥和包装生产环境的空气洁净度要求:
(1)列入法定兽药标准的原料药的暴露环境在10000水平背景下应为当地10000水平；
(2)其他原料药的生产暴露环境不低于30万。
(3)外用农药、消毒剂原料药的生产应符合其制剂生产条件的要求。
4.当中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，检验场所不应设置在生产区。
5.原料药的生产应当使用密闭设备；密封的设备和管道可以放在室外。使用敞口设备或敞口设备进行作业时，应采取措施避免污染。
6.大批量的原料、溶剂等物料按批号难以准确分离，入库时应编号；应对其接收、开发、储存和使用制定相应的管理制度。
7.企业可以根据工艺要求、物料特性和对供应商质量体系的审核，确定物料的质量控制项目。
8.因特殊原因需要搬运和使用物资时，应有审批手续，经企业质量管理负责人批准后发放和使用。
9.批量划分的原则:
(1)原料药的连续生产，在一定的时间间隔内，在规定的限度内生产出一批同质产品。
(2)原料药的批生产，可由一定数量的产品最终混合得到，是规定限度内的一批均质产品。混合前的产品必须按照相同的工艺生产，并符合质量标准。而且有可追溯的记录。
10.原料药的生产记录应当具有可追溯性，批生产记录至少应当从粗品的精制过程开始。连续生产的批生产记录可以是该批产品各工序的生产运行和质量监控记录。
11.不合格的中间产品应有明显的标识，不得流入下道工序；因特殊原因需要办理时，应按规定的书面程序办理，并记录在案。
12.更换品种时，必须彻底清洗设备。当同一设备连续生产同一品种时，如果有影响产品质量的残留物，换批次时也应彻底清洗设备。
13.某些难以清洗的设备可以专用于某些中间产品和原料药的生产和储存。
14.厂房或房间内的物料、中间产品和原料药的流通应有避免混乱和污染的措施。
15.无菌原料精制用水和直接接触无菌原料的包装材料最终洗涤用水应符合注射用水质量标准，其他原料精制用水应符合纯化水质量标准。
16.应建立并记录发酵菌种的贮存、使用、储存、复壮和筛选的管理制度。
17.应根据书面程序清洁可重复使用的包装容器，并去除原始标签。
18.原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，按照产品标签说明保存，并按照留样管理规定进行观察。1.所有从事生物制品制造的人员(包括清洁人员和维修人员)，应根据其生产的产品和所从事的生产操作，进行卫生学、微生物学等专业和安全防护方面的培训。
2.生产和质量管理负责人应当具备兽医学、药学等相关专业知识，并具有丰富的实践经验，保证其在生产和质量管理中履行职责。
3.生物制品生产环境的空气洁净度要求:
(1) 1000背景下的地方级100:半成品制备中的细胞制备、接种、收获，以及组合、制备、灌装、冻干、封堵、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等。灌装前未经灭菌的过滤产品；
(2)10000级:半成品制备中的培养过程，包括细胞培养、接种后鸡胚孵化、细菌培养、产品灭菌过滤、制备、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、灭菌过滤、超滤等。灌装前；
体外免疫诊断试剂阳性血清和抗原抗体的分装；
(3)100000级:鸡胚的孵化、溶液或稳定剂的配制和灭菌、血清的提取和合并、非低温提取、分装前的巴氏杀菌、产品最终容器的加盖和精洗消毒等。发酵培养的封闭系统和环境(暴露部分需要无菌操作)；酶联免疫吸附试验的包装、配液、分装和干燥；
4.各类产品生产过程中涉及高危致病因素作业的空气净化系统等设施也应满足特殊要求。
5.在生产过程中使用某些特定的活生物体需要特殊的设备，并且是在隔离或封闭的系统中进行的。
6.传染病病原体、人畜共患病病原体和孢子的操作应在专用厂房内隔离或密闭系统中进行，其生产设备必须专用，并有符合相应规定的防护措施和消毒防毒设施。生产作业后的污染物品应就地消毒灭菌后，方可移至生产区。
7.如果设备专用于生产子孢子，则在加工一种产品时应集中生产。当在一个设施或一组设施中分阶段生产芽孢杆菌产品时，在规定的时间内只能生产一种产品。
8.生物制品的生产应避免工厂和设施对原料、中间体和成品的潜在污染。
9.聚合酶链式反应试剂(PCR)的生产和验证必须在独立的环境中进行，以防止扩增过程中形成的气溶胶造成交叉污染。
10.用于生产的细菌种子批和细胞库应在规定的储存条件下储存在专用仓库中，只允许指定人员进入。
11.用动物血液、血清、器官和组织制成的产品必须使用专用设备，并与其他生物制品的生产严格分开。
12.封闭系统生物发酵罐生产的产品可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA产品。
13.灭活疫苗(含重组DNA制品)、类毒素和细胞抽提物半成品的生产可交替使用同一生产区域，灭活或消毒后可交替使用同一灌装间和灌装冻干设施，但一个产品在生产、分装或冻干后必须进行有效的清洗消毒，并定期验证清洗消毒效果。
14.在生产各种减毒活疫苗的过程中，可以交替使用同一生产区域、同一灌装间或者灌装和冻干设施，但必须在产品生产、分装或者冻干完成后进行有效的清洗消毒，并定期验证清洗消毒的效果。
15.病原微生物的操作应当在专用区域进行，并保持相对负压。
16.菌(毒)作业区和无菌(毒)作业区应有独立的空气净化系统。病原体操作区的空气不得循环使用或仅在同一区域循环使用。来自二级以上风险病原体的空气应通过灭菌过滤器排放，外来病原微生物作业区排放的空气应进行高效过滤，并定期检查过滤器的性能。
17.用含有两种以上高污染病原体的原料生产产品时，应当有对排放污染物进行有效消毒的设施。
18.用于加工活生物体的生产操作区和设备应易于清洁和清除污染，并能经受熏蒸和消毒。
19.生产和检验生物制品的动物室应分开设置。实验动物应有安全检查、免疫和强毒攻击的房间。动物饲养管理的要求应当符合《实验动物管理条例》。
20.生物制品生产和检验过程中产生的污水、废物、动物粪便、垫草和有毒尸体应有相应的设施进行无害化处理。
21.生产用注射用水应在配制后6小时内使用；配制后4小时内灭菌，72小时内使用，或储存于80℃以上、65℃以上或4℃以下。
22.管道系统、阀门和通风过滤器应易于清洗和消毒，密闭容器(如发酵罐)应采用蒸汽灭菌。
23.生产过程中污染病原体的物品和设备应与未使用的无菌物品和设备分开，并有明显标志。
24.生产生物制品所用的主要原料(包括血液制品的原料血浆)必须符合质量标准，并由质量保证部门签发检验签证。
25.生物制品生产所用的物料必须从合法的、有质量保证的供应商处采购，并对供应商进行评估，签订相对固定的供需合同，以保证其物料的质量和稳定性。
26.使用动物源性原料时，应做详细记录，至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件以及动物健康状况。疫苗生产和检验用动物应当符合《兽用生物制品规程》规定的“生产和检验用动物暂行标准”。
27.生产菌种必须建立原种批、基础种批和生产种批制度。种子批系统应具备原始来源、特性鉴定、传代谱系、病毒种是否为单一纯微生物、生产培养特性、最佳保存条件等完整资料。
28.生产细胞应建立原始细胞库、基本细胞库和生产细胞库系统。细胞库系统应包括:细胞的原始来源(核型分析、致瘤性)、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最佳保存条件、传代次数。
29.从事人畜共患* * *病生物制品生产、维修、检验和动物饲养的经营者和管理者，应当接种疫苗并定期体检。
30.在洁净区和需要消毒的区域，应选择一种以上的消毒方法，定期轮换和检测，防止产生耐药菌株。
31.在生产日内，在没有明确规定的去污措施的情况下，生产人员不得从经营活微生物或动物的区域进入经营其他产品或微生物的区域。与生产过程无关的人员不得进入生产控制区。当他们必须进入时，他们应该穿无菌防护服。
32.从事生产操作的人员应与动物饲养人员分开。
33.生物制品应严格按照《兽用生物制品规程》或农业部批准的试行规程规定的工艺方法生产。
34.生物制品的原辅材料、半成品和成品应严格按照兽用生物制品规程或兽用生物制品质量标准进行检验。
35.生物制品的生产应当分批进行，并按照《兽用生物制品规程》中“产品的组装和包装规定”编制批号。
36.生物制品国家标准由中国兽药监察所统一制备、校准和发放。生产企业可以根据国家标准制定工作标准。
37.生物制品生产企业设立的监察室应在企业负责人的直接领导下，负责材料、设备、质量检验、销售和不良反应的监督管理，执行《生物制品企业监察室组织办法》的有关规定。1.负责中兽药生产和质量管理的人员应当具备中医药专业知识。
2 .中药材、中药饮片验收人员应经过相关知识培训，具备鉴别药材真伪、优劣的技能。
3.用于纯药材和直接入药的干膏的配料、粉碎、混合、过筛等生产操作的车间门窗应密闭，必要时应有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施。人员、物料和生产操作应参照洁净室(区)管理。
其他中药制剂的生产环境和空气洁净度等级要求与无菌兽药和非无菌兽药相同。
4.中药材的储存条件应能保证产品质量要求，原料仓库和洁净材料仓库、有毒药材和贵精药材应分别设置专用仓库或专柜。
5.中药材在使用前必须经过整理、分类、切割、加工、清洗。
6.车间内应有分拣工作台，用于药材的净选。工作台表面要光滑，不易脱落。
7.中药材加工中的蒸、炒、烤等车间应与其生产规模相适应，并有良好的通风、除尘、消烟和降温设施。
8 .中药材、中药饮片提取、浓缩等车间应与其生产规模相适应，并有良好的通风和设施，防止污染和交叉污染。
9 .中药材筛选、切割、粉碎等生产作业的厂房应安装除尘等设施。
10.直接接触兽药的工具和容器应整洁，易于清洗消毒，不易脱落。
11.对购进的中药材、中药饮片要详细记录，每包要有明显标志，标明名称、规格、数量、产地、来源、收(制)货日期。有毒药材、易燃易爆药材应在外包装上明确标示。
12.批量划分的原则:
(1)在成型或分装前，通过使用相同的混合设备将固体制剂混合一次来生产一批均匀的产品。如果采用分阶段混合，则证明一定数量的同质产品在规定的限度内作为一个批次生产。
(2)液体制剂、浸膏、流浸膏是指液体药物在灌装(封口)前最后一次由同一混合设备混合而成的一批均质产品。
13.生产中需要的贵重、有毒药材和中药饮片应按规定进行监控和记录。
14.在中药制剂生产过程中，应采取以下措施防止交叉污染和混淆:
(1)中药材不能直接接触地面。
(2)含毒性药材的兽药的生产和经营应有防止交叉污染的专门措施。
(3)不同的药材不宜同时洗。
(4)洗净切段的药材及炮制品不得露天干燥。
15.中药材、中间产品和成品的灭菌方法应以不改变质量为原则。
16.中药材、中药饮片清洗、浸泡、提取工艺用水的质量标准应不低于饮用水标准。