离心机的实际应用
制药行业实施GMP概况
GMP源于1962，是为了保证药品生产质量的管理需要而产生的。1969年，世界卫生组织(世卫组织)向世界介绍了GMP，中国在1988年公布后进行了两次修订。正是在1998修订后，GMP才真正被广泛重视和加强。GMP在医药行业非常具有权威性和约束力，执行力度前所未有。国家和企业投入了相当大的精力、财力、物力和人力，国内没有取得药品GMP认证的企业被叫停；设施、设备、技术等。通过GMP认证的药品生产企业有较大更新，生产环境和条件彻底改变，药品生产的安全性和质量明显提高。可以说药品生产企业发生了翻天覆地的变化。从GMP实施情况来看，我国实施的GMP是基于世界卫生组织(世卫组织)推荐的“国际化”模式来指导各国实施的，与美欧等发达国家实施的cGMP(也称动态良好生产规范)还有较大差距。关键是静态流程管理和动态流程管理的区别。就我国GMP实施水平而言，只能说明我国药品生产管理与国际接轨，我国的“GMP认证”在国际贸易中仍不被发达国家认可。因此，cGMP已成为中国药品生产管理转向全过程质量控制和更有效实施的目标。2006年发生在中国的“克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液”事件，就是一个制药企业没有严格执行灭菌规程的典型例子。因此，亟待GMP向“治本”方向深化，国家也在加大整治力度。2006年，国家药品监督专项行动收回了86个GMP证书。部分企业受利益驱动，在取证时借用设备或仪器进行处理，后停止使用，危及公众用药安全。国内的中药、兽药、食品行业也在采用GMP管理方式。据悉，美国食品药品监督管理局已经组织制定了cGMP。因此，在“十一五”期间，医药行业将面临质量管理的新台阶。
符合GMP是制药设备开发的基本原则。
药品的生产和质量与制药设备的因素密切相关。GMP的意义在于最大限度地减少影响药品生产质量的人为错误，防止药品的各种污染和交叉污染而降低药品质量，保证药品的安全和质量。因此，制药设备的发展也必须符合这一原则。
制药设备不仅是药品生产的手段，也是不可忽视的污染因素之一。美国FDA曾对因污染输液引发的触目惊心的药难事件(即上世纪60年代频繁爆发的败血症病例)做过调查，结论出人意料。并不是企业没有做无菌检查或者违反了药品法规，而是无菌检查本身存在局限性，设备或系统设计存在缺陷，生产工艺存在偏差，导致例如(1)设备上的压力表和温度显示与实际部位的需要不一致，达不到灭菌要求。(2)设备密封缺陷导致药品再次被污染。此外，问题还与制造设备的材质、使用的介质、设备的结构(防静电、防爆、密封、润滑、清洁结构)、操作方法甚至设备的排放(粉尘、散热、废气、废水)有关。由于药品加工设备的设计、制造和使用可能存在造成污染和交叉污染的潜在危险，FDA将原因归结为“过程失控”，于是提出了药品生产环节管理和生产设备验证的规定，并诞生了GMP，使制药设备区别于通用机械，处于监控状态。这是GMP对药品生产设备的明确看法。鉴于GMP对制药设备的特殊要求，以及各种药物性质(热敏性、粘附性、吸湿性、挥发性、反应性等。)、剂型(膜剂、膏剂、栓剂、气雾剂、输液剂、片剂、胶囊微丸剂等。)和制药设备所涉及的制药工艺方法或过程(反应、结晶、发酵、蒸馏、萃取、分离、浓缩、真空等)。在制药企业，有专门的组织或机构进行GMP验证。设备验证已成为制药企业在设备采购或投入使用前的一项常规工作，并正在成为一种更具说服力的质量市场认可方法，无形中成为用户选择和评价制药机械产品的手段。验证驱动设备制造企业之间的产品竞争更加激烈，这使得制造商不得不关注其产品的性能和水平。设备验证让企业感受到产品生产与市场的融合，以及ISO提出的社会责任标准的内涵。
为指导制药设备行业GMP的发展，行业先后制定了《符合良好生产规范的制药设备通则》、《制药机械(设备)验证指南》等指导性标准。随着GMP的出现，出现了许多新的设计方法和新的贸易术语，如URS(用户要求标准)、CIP(清洁到位)、SIP(灭菌到位)、TTW(墙壁隔离技术)、无尘对接和传送系统、无阳光结构等。制药设备的GMP要求基本上可以概括如下:
(1)净化、清洗、灭菌:净化对于设备有两层含义，即设备本身不会污染生产环境，对药品安全不构成威胁；设备的清洗消毒、原位清洗消毒技术(指系统或机构在原安装位置不做任何移动或改变的情况下进行清洗或消毒的功能)是控制交叉污染的有效方法，但在设备结构和控制上需要技术支持。
(2)材料、外观和安全设计:制造设备的材料不得影响药品的性质、纯度和质量，无毒、耐腐蚀，不得与接触的物质发生化学反应、产生吸附或产生颗粒；外观的简洁是达到彻底清洁或清洗目的的前提条件；安全防护也包含两层意思。第一，从药品安全的角度，设备不得改变药品的性质和质量；二是设备运行操作的安全防护性能。
(3)结构设计:机械动力元件与物料接触的情况较多，在结构设计中往往难以处理(如粉体混合、动轴密封等与药物接触的不良结构容易形成污染)。此外，还涉及到简单流畅的设计、润滑结构和润滑剂的选择、局部100级层流空气净化、设备使用中自身因素对环境和药物的影响和威胁，这些都是结构设计中需要高度重视的。
(4)在线检测、控制和验证:在线检测和控制满足安全连续生产的要求，需要应用数字显示、分析、记录、程序控制和报警等先进技术。验证是系统确认制药设备质量的文件化活动，包括四个阶段:设计确认、安装确认、运行确认和性能确认。用户在设备投入使用前必须通过上述验证，制药设备生产企业在研发阶段必须重视符合GMP的产品设计。
(5)相关公共工程:设备不独立存在，介质(水、气、蒸汽等。)和设备的发散因素也对药物生产的安全性有显著的影响。同样也涉及到与制药设备配套设施设备的接口(工艺口、验证口、取样口、检验口等。).
面对GMP，希望制药设备的设计能达到药品安全生产“零缺陷”的要求，有些要求对机械结构设计近乎苛刻。如:(1)集装箱内零部件结构应无材料死角；(2)动轴的密封不得向料侧泄漏；(3)如何实现CIP和SIP；(4)减少工艺暴露；(5)避免工艺、传输或设备运行中的交叉污染；(6)实现无阳光的连续无菌封闭生产系统；(7)防止人为错误。在GMP对制药设备的严格要求方面，在制药设备的结构和功能方面给予了极大的研发和改进空间，在“十一五”期间形成了以技术创新和现代技术应用为重点的制药设备竞争发展期。
浅谈分离机械如何符合GMP
分离机械是医药生产领域中原料生产的主要工艺设备。离心机是药品生产中应用最广泛的分离机械，其设备有三足式离心机、螺旋式离心机、管式离心机、盘式离心机、旁路离心机和吊袋。由于使用环境、料液性质和工艺条件的特殊性，作为医用离心机，在设计时要考虑更多的因素，如材质、结构、物料的输入输出方式、安全性、劳动强度、控制、清洗或消毒等。，以适应和满足药品生产工艺的要求。在GMP实施过程中，为适应药品生产，生产企业开发了袋式离心机，以减少人工污染和劳动强度；为了解决药物的腐蚀和粘附问题，研制了一种涂有聚苯硫醚的离心机。为了适用于细小粘稠的物料，我们还开发了旁路离心机等侧滤无滤饼阻力过滤的产品。
医用离心机在生产中更换批次和品种时有清洗和灭菌的要求，但一般离心机并不是主要的。目前具有CIP和SIP功能的离心机很少，设计缺少清洗消毒装置、工艺接口、验证口等。滚筒内部不容易彻底清洁也是主要问题。许多离心机考虑手动清洗机器内部。当然，不否认手动清洗的清洁效果。然而，作为医疗设备，从防止各种污染源和避免再次污染的角度来看，CIP和SIP被证明是最有效的解决方案。在药品生产中，离心机的清洗通常是在每一个班次或批次进行，灭菌一般定义为每隔几个批次进行一次灭菌循环，每次灭菌都要在清洗、吹风、蒸几个小时后完成。按照GMP，我们不能把医用离心机的清洗灭菌功能和它的实际清洗灭菌效果当成一回事，它的功能的效果必须经过验证才能确认。离心机的清洗和灭菌需要一个由生物指示剂和热电偶组成的验证系统。
医用离心机的功能要求是厂家最关心的问题。就制药行业而言，由于药物种类繁多，性质差异较大，从药物制剂的角度来说，物料的精细研磨有利于药物有效成分的沉淀，相应的提取率会更好，但药物残渣的粘度会相对更高，增加固液分离的难度，成为困扰分离效率和卸料的难题，使得部分离心机不适用。相对而言，刮刀卸料是一种有效的方法，但刮刀离心机在进料的自动控制、渣层的有效去除、CIP功能等方面还需要优化。为了防止污染，可以考虑将离心机的传动部分和工作部分安装在不同的洁净室区域的“穿墙”结构设计。国外将离心、洗涤、干燥、装药过程设计在一个装置中，脉冲气体100%排出，消除了药物暴露的隐患。主要用于无菌和高活性产品，克服了离心机干燥不彻底的问题，实现了封闭高效的生产过程。此外，在努力降低劳动强度和周转，提袋，翻袋和侧过滤离心机是一种高效率的机器，可以确保粮食的完整性。受连续生产思想的启发，可以考虑多工序或多步一体化的设计。具有固相沉淀和液相过滤功能的分离机将有利于提高过滤和分离效果，也避免了物料强度和速度的限制，提高了离心机的分离系数。另外，发酵是一个重要的制药工艺，全发酵液的提取在国外已经进入工业化，而在国内还是空白。实现高效破乳剂和三相分离器是提取全发酵液的关键。
GMP实施后，企业开始尝试解决离心机操作主要依赖用户体验、物料转移和清洗依赖人工的问题，同时也注重在与相关系统的接口上开发自动控制功能。
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从制药行业实施GMP的概况入手，阐述了符合GMP是制药设备发展的基本原则，并对医用离心机进行了探讨。对于医用离心机的开发，笔者认为应从这几个方面努力:(1)了解制药工艺要求是开发医用离心机的前提；(2)重点研究和改进自动程序控制、人机隔离操作、易清洗、消毒灭菌结构、不同性质物料的在线分析和分离方法；(3)在功能全、污染少、控制水平高、无菌操作水平提高的方向上还有很多工作要做。