辅助生殖技术有哪些并发症？
然而，在患者和医生欢欣鼓舞的同时，这项技术的应用所引发的并发症也受到了业内学者的广泛关注。如何在享受新技术丰硕成果的同时，最大限度地减少并发症的发生，使患者付出最小的代价，获得最大的收益，是从事辅助生殖技术的学者所关注的问题。
超排卵药物引起的并发症包括卵巢过度刺激综合征、血栓形成、过敏反应、卵巢肿瘤等。取卵移植引起的并发症包括卵巢蒂扭转、盆腔出血、盆腔感染、器官损伤、尿潴留等。妊娠相关并发症包括多胎妊娠、异位妊娠、流产等。本文将对主要并发症的发生、诊断、治疗和预防逐一进行讨论。
一. OHSS
1.概念:指促性腺激素(Gn)刺激卵巢引起的综合征，表现为腹水、胸水、卵巢增大、血容量减少、血浓、少尿。该综合征多由促排卵治疗引起，且多为医源性疾病。在超排周期中，其发生率约为5% ~ 8%，重度OHSS约占2%。OHSS在自然排卵周期中极为罕见。
2.机制:目前，OHSS的机制尚不清楚。解释OHSS的理论之一是，OHSS是一种血管渗漏综合征。在控制性超排卵过程中，Gn和绒毛膜促性腺激素(hCG)先后作用，激活体内血管内皮细胞和中性粒细胞，释放组胺、前列腺素和血管内皮生长因子(VEGF)等炎症介质，增加血管通透性，血管内液体首先渗漏。此外，肾素-血管紧张素系统也参与OHSS的发病机制。研究发现，促黄体生成素(LH)和hCG可以启动肾素基因的表达，收缩体循环小动脉，促进血管新生，增加血管通透性。
3.高危因素:OHSS的高危因素包括:(1)低体重指数的年轻多囊卵巢综合征患者；(2)多囊卵巢疾病(PCOD)患者；(3)高胰岛素血症患者；(4)使用高剂量FSH(重组和尿源无差异)；(5)用GnRHa下调；(6)使用hCG黄体支持。
4.临床表现和分期:根据Golan标准进行分期[3]。见表1。表1戈兰标准阶段(略，见PDF)
根据发生的时间，OHSS的临床类型可分为两种。一种是早发，发生在注射hCG后3 ~ 7 d，病程7 ~ 10 d，其发生与使用外源性hCG有关；另一种是晚发型，发生在注射hCG后12 ~ 17 d，病程为15 ~ 45 d，与内源性hCG升高有关，常合并妊娠。早期发病往往是自限性的，经对症治疗后可缓解。晚发与妊娠有关，病程进展快，病情往往较重，病程较长。因为怀孕，很难处理。有些患者有早发型自限性，晚发型OHSS发生在怀孕后。
此外，一些特殊类型，不含FSH和hCG，仍有OHSS，如自然妊娠、克罗米芬排卵周期和产后OHSS。原因可能是血液中FSH受体(FSHr)基因的突变显著增加了个体对hCG的敏感性，孕期来自胎盘的hCG刺激FSH受体，导致多个卵泡募集[4]。这些特殊类型的OHSS经常被误诊，因为没有明确的促排卵药物史，大多数妊娠都是顺利的。部分患者腹膜刺激可使CA-125血药浓度明显升高，易误诊为卵巢恶性肿瘤而行剖腹探查甚至卵巢切除术。自发性OHSS发生较晚，一般在6 ~ 25周，产后也有发生，这也是误诊的原因之一。
5.预测:为了有效预防或减少OHSS的发生，有必要在超排过程中和胚胎移植前进行预测。对于体重指数身体质量指数
6.预防措施:(1)减少或避免使用hCG:由于hCG的使用与OHSS的发病有明确的因果关系，临床医生一直在探索如何在不影响卵子成熟和卵子获取的情况下阻断hCG的触发点。Schmidt和Isik等人[5-6]的研究表明，在超排卵周期中使用不同剂量的hCG(3000～1000 iu)时，卵子采集率、卵子成熟率和妊娠率没有差异。相对小剂量的人绒毛膜促性腺激素不仅可以触发卵子成熟，还可以避免患者因暴露于过大剂量的人绒毛膜促性腺激素而导致OHSS的风险。因此，减少hCG的量是降低OHSS发病率的可能方法之一。
此外，对于OHSS高危患者，不使用GnRHa进行垂体下调，使用GnRH拮抗剂抑制内源性LH峰，在卵泡成熟后，使用GnRHa爆发效应代替hCG促进卵子成熟，可有效预防OHSS。
(2)口服避孕药(OC)预处理:多囊卵巢综合征患者由于其高LH水平和对FSH刺激的高敏感性，容易发生OHSS。口服避孕药预处理2 ~ 3个周期后，可降低患者雄激素和LH水平，这可能有利于预防卵巢过度刺激中卵泡过度生长和高E2水平引起的OHSS。研究表明，延长达英-35预处理时间，降低了空卵泡和OHSS的发生率，提高了受精率。
(3)减少Gn的用量:Gn的使用是卵巢过度刺激中必不可少的环节，剂量的选择体现了医生对该患者卵巢反应性预测的准确性。剂量过低，达不到卵泡生长所需的FSH阈值，卵泡生长受限，无法获得满意的卵泡数量和质量；剂量过高，卵泡生长过多，会导致体内E2水平过高，容易诱发OHSS。因此，对于有OHSS高危因素的患者，尽量减少Gn的用量，避免体内E2水平过高，也是预防OHSS的措施之一。但如何选择Gn的最低有效剂量，需要对患者进行个体化评估。
(4)全胚胎冷冻:如果优势卵泡和生长卵泡数量≥25个，获得卵子数量≥20个，hCG日E2水平≥5000 pg/ml，早发OHSS的风险很高。外源性hCG的作用持续时间为7 ~ 10 d，大部分患者病情较轻，在此期间对症治疗容易缓解。但一旦胚胎移植妊娠，内源性hCG引起晚发性OHSS，且随着妊娠的进展，病情越来越差，越来越复杂。因此，当患者处于OHSS高危状态时，通过冷冻整个胚胎和解冻胚胎直到病情缓解，是预防OHSS的有效方法。但前提是该中心胚胎实验室的胚胎冻融技术值得信赖。
(5)滑行:在控制性超排卵中卵泡过多、E2水平过高时，有学者采用停止注射Gn的方法，期待部分卵泡停止生长并闭锁，降低体内E2水平，从而达到降低OHSS的目的。具体操作是当20% ~ 30%的优势卵泡直径>:15 ~ 18 mm时，总卵泡数>；20 ~ 30，血清E2值>；2500 ~ 6000 pg/ml停止使用Gn，E2值降至安全范围，FSH值降至5 IU/L时开始注射hCG，可部分预防OHSS或减轻其严重程度。但也有研究认为，采用滑行方案会导致获卵数量、卵子质量和胚胎着床率下降。
(6)限制排卵(LOS):长期计划LOS):GnRHa超数排卵。当最大卵泡直径达到12 ~ 14 mm时，终止使用Gn，注射hCG，称为LOS计划。其理论依据是当卵泡直径达到12 mm时，注射hCG可获得具有进一步发育能力的成熟卵母细胞，提前注射hCG可避免一批小卵泡的进一步发育，控制卵泡壁细胞的进一步增殖，减少血管活性物质的释放，减少获卵数，控制注射hCG前E2水平，从而达到降低OHSS风险的目的。
7.治疗:OHSS治疗的原则是扩容、对症支持、密切监测和抗凝。
由于大量蛋白质渗漏，血容量急剧减少，因此急需治疗OHSS。可以选择血浆、白蛋白和血浆代用品。羟乙基淀粉是一种很好的血浆代用品，具有很好的扩容效果，可以减少白蛋白的用量，降低成本，降低血源性感染的风险。剂量为500 ~ 1500 ml/d，静脉滴注。
同时，由于大量血管内液体的丢失，要吃足够的高蛋白流质食物，静脉补充液体和电解质，防止水电解质紊乱。低分子右旋糖酐可用于扩张微循环。
全容量扩容治疗后，若患者胸腹水增长过快，腹胀、胸闷症状过重，可适当使用利尿剂及胸腹水引流缓解症状。
每天要严密监测进出液量、生命体征、血浓度、电解质紊乱等情况，及时处理。对于高凝状态的患者，应给予适当的抗凝治疗，防止血栓形成。
近年来，一些新的尝试被报道。糖皮质激素用于抗炎和抗水钠潴留，口服泼尼松5 ~ 10 mg/d和* * * 5 ~ 10 d可缓解OHSS症状，降低其发生率，对妊娠结局无影响，但对胎儿的致畸作用尚未证实。小剂量多巴胺能扩张肾脏、肠系膜和脑组织血管，增加肾血流量，增强钠排泄和利尿作用。剂量为40 mg/d，3 ~ 5μg·kg-1min-1，给药6 ~ 10 d，使用时应密切监测心电图、血压、心率等。，保证小剂量滴注。
腹水超滤回输可保留血清中白蛋白，维持血浆蛋白浓度，清除腹水中大量OHSS致病因子。也是一种处理选择，但需要特殊设备和严格的污染防治措施。
近年来，中医药治疗OHSS也成为中西医结合研究的热点，具有利尿、恢复肾功能的作用，药效持续、温和。如果怀孕，还可以同时保胎。白术散合真武汤用于脾肾阳虚型，朱令汤用于阴虚火旺型。
不得不提的是，心理干预在OHSS的治疗中起到了很好的辅助作用。医护人员热情、真诚、亲切的态度，倾听、引导、说服、鼓励、安慰的方法，对家庭主要成员进行心理疏导，可以减轻患者对突发疾病的焦虑，树立战胜疾病的信心。
第二，血栓形成
控制性超排卵引起的高E2水平和高凝状态是诱发血栓形成的关键。血栓形成也是OHSS非常严重的临床表现之一。文献[8]报道控制性超排卵中深静脉血栓的发生率为0.04%。颈静脉，颅内动静脉多发，也可发生于上下肢深静脉。主要症状常为上下肢疼痛、颈痛、头痛、癫痫发作、偏瘫等。其发病机制包括高E2水平引起的高凝状态、OHSS引起的血液浓度和凝血机制失衡、患者局部解剖异常、基因突变引起的易栓症、系统性红斑狼疮和抗磷脂抗体综合征。
中国也有控制性超排卵后血栓形成的报道。尤其是控制性超排卵后并发重度OHSS的患者，需要提高警惕。主诉头痛、颈肩痛、四肢痛的患者不能轻易放过。需要密切观察，及时检查，及时处理。阿司匹林也是高危患者的预防措施。
血栓形成的治疗包括抗凝、溶栓和终止妊娠。
第三，多胎妊娠
由于辅助生殖技术期望获得较高的妊娠率，往往会移植多个胚胎，造成多个胚胎着床；辅助孵化技术的应用增加了单卵双胎的发生率；体外培养环境增加了胚胎中细胞团分离的概率；以及胚胎培养技术的提高和种植率的提高，辅助生殖技术的多胎率远高于自然妊娠。
自然双胎妊娠发生率为1/90，三胞胎妊娠发生率为1/8100。而辅助生殖技术双胎妊娠和三胎妊娠的发生率分别为20% ~ 30%和0.1% ~ 5.0%。
众所周知，多胎妊娠属于高危妊娠，其母婴并发症远高于单胎妊娠。因此，当发生多胎妊娠时，需要采取介入的方法来避免多胎妊娠，尤其是三胎以上的妊娠，称为流产。
减胎的方式通常有阴道减胎和腹部减胎。孕12周之前，常采用经阴道超声引导下的人工流产术。但也有学者认为，在妊娠11 ~ 20周，部分染色体异常的胎儿自然死亡的概率为32%。为了给异常胎儿自然流产的机会，选择性流产应推迟到28 ~ 33周。此时应采用超声引导下的经腹流产术。
阴道减胎的方法有:(1)物理方法:单纯胎心穿刺、吸胎、绞胎。(2)化学法:将1 ~ 2ml的10%氯化钾通过穿刺针注入胎心或其附近使胎心心跳停止，将1 ~ 2ml的氯化钠通过穿刺针注入胎心或其附近。
经腹减胎的方法有:(1)向胎心或胸腔穿刺注射药物；(2)脐带穿刺和药物注射；(3)胎心热凝；(4)脐带结扎。
在多胎妊娠中，有一种特殊的形式，即单绒毛膜多胎妊娠。单绒毛膜多胎具有多胎血供来自同一个胎盘的特点，胎盘血管吻合率高达80% ~ 100%。胎儿静脉注射氯化钾等保守方法无法应用，减胎主要通过脐血流阻断技术完成。
单绒毛膜多胎的独特并发症包括双胎输血综合征、双胎反向动脉灌注、严重双胎生长不一致和胎儿畸形。为了保证正常胎儿的出生，往往需要及时进行减胎术。经常使用胎儿镜复位或子宫内治疗技术。
(1)脐血管双极电凝术:操作简单，但可能并发出血，导致胎盘和胎儿失血；(2)射频消融术:温度高，对胎儿有害，易引起晚期出血；(3)脐带血管结扎:技术水平要求高，利用激光凝固胎盘血管的交通支，常用于双胎输血综合征。
四。子宫外孕
自然妊娠宫外孕发生率为1.9%，而体外受精妊娠周期宫外孕发生率为2.1% ~ 9.4%。
1.宫外孕的危险因素有:(1)输卵管积水:逆流冲刷干扰正常的胚胎着床过程；肾积水导致输卵管腔增大，胚胎容易进入；积液中有毒物质损害内膜容受性，胚胎在输卵管内游动着床；嗜水气单胞菌合并感染损害子宫内膜的感受性，胚胎在输卵管内游动着床。(2)输卵管手术史使进入输卵管的胚胎无法返回宫腔。(3)胚胎质量差，不能及时种植在子宫内膜，而是游向输卵管。(4)子宫内膜厚度、形态异常，不适合胚胎着床，胚胎在输卵管内游动着床。(5)促排卵药物的使用:生理水平以上的雌孕激素不协调，导致输卵管蠕动的强度、频率和方向发生变化；雌激素和孕酮上述生理水平及其不协调降低了子宫内膜容受性。(6)移植多个胚胎增加了胚胎在输卵管内着床的概率。
2.诊断:胚胎移植史和移植后2周血中hCG水平较低，无对数增加。移植后3 ~ 4周，子宫内未见妊娠囊，附件区见混合回声区，或附件区见妊娠囊或原始心脏搏动。值得注意的是，由于辅助生殖技术往往涉及胚胎移植，因此应同时警惕宫内妊娠的发生。超声检查发现宫内妊娠囊后，仔细扫描附件区是非常必要的。
3.预防:(1)改进胚胎移植技术，在超声引导下移植胚胎；避免刺激子宫引起宫缩；控制胚胎释放在子宫腔中部的位置；避免放置过多的移植溶液和过高的注射压力。(2)在2)IVF前积极治疗输卵管积水，重度输卵管积水前结扎近端输卵管并切除输卵管，对反复输卵管积水患者进行抗感染治疗。(3)囊胚移植更适合胚胎发育和运输的生理时间，更容易在子宫内膜种植。
据统计，胚胎移植后卧床休息的时间长短与宫外孕的发生率没有相关性。移植第二天或第三天的胚胎与异位妊娠的发生率之间没有相关性。
4.治疗:包括腹腔镜输卵管切除术、药物保守治疗、开放输卵管切除术等。
动词 （verb的缩写）流产
辅助生殖技术流产率高(5% ~ 20%)，首要相关因素是年龄。随着年龄的增长，卵母细胞的数量和质量下降，染色体异常的发生率增加。随着年龄的增长，子宫内膜对性激素的反应有不同程度的下降，子宫内膜容受性下降。男性年龄≥40岁也是重要的危险因素，可能与精子质量下降有关。其次，既往流产史可以作为预测流产的重要指标。临床资料显示，1例流产患者中，试管婴儿流产率为20%；体外受精的流产率为26%。体外受精的流产率为34%。所以，在做试管婴儿之前，要仔细查找流产的原因，尽量避免流产。此外，支原体、衣原体、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒感染、多囊卵巢综合征、肥胖、胰岛素抵抗、胚胎质量差、子宫内膜异位症、抗磷脂抗体阳性、凝血功能异常(如D-二聚体)也是相关因素。
辅助生殖技术预防流产的途径包括:查找并处理既往流产原因，改善内分泌环境:胰岛素增敏剂，避免控制性超排卵周期E2水平过高，减少不必要的宫内手术，黄体酮联合雌激素的黄体支持，改善胚胎培养环境，提高胚胎质量。
第六，卵巢蒂扭转
辅助生殖技术后卵巢蒂扭转的发生率为0.1%[10]。发病原因可能是控制性超排卵后卵巢肿大、质地不均，剧烈活动，妊娠后膀胱突然排空，肠道蠕动活跃，子宫增大，可能导致卵巢同向扭转，难以复位。
诊断:患者有控制性超排卵和取卵史；突然改变姿势；突发下腹痛，限于患侧，可放射至腰腿，可伴有恶心呕吐；超声显示卵巢增大，卵巢血管多普勒无血流信号。下腹压痛和不同程度的肌肉紧张和反跳痛。
治疗:原则是早诊断早治疗。轻度患者可以改变体位，直到卵巢自然复位。重症患者首选手术治疗，需保守复位观察卵巢血供恢复情况后方可切除卵巢坏死。此外，腹腔镜或经阴道超声抽吸卵巢囊肿也是减少卵巢体积和重量直至自然缩小的一种选择。
七、盆腔出血
盆腔出血的发生率为0.07%[11]。原因有:凝血功能障碍引起的卵巢穿刺针眼出血或滤泡腔出血、盆腔血管意外穿刺、穿刺针划伤卵巢表面或盆腔器官表面等。
临床表现为:腹痛、腹胀、乏力、恶心呕吐；下腹压痛和反跳痛，移动浊音阳性；血压下降，脉搏加快；超声显示盆腔积液或不规则混合回声。
治疗:少量出血可给予止血药，补充血容量，卧床休息，观察生命体征；大量无法控制的内出血应立即剖腹止血。血液病患者应该寻求专家的帮助。
八、盆腔炎
盆腔炎的发生率为0.4% ~ 1.3% [12]。临床表现为盆腔炎、输卵管卵巢脓肿、腹膜炎引起的腹痛、发热、白细胞增多、血沉和C反应蛋白升高、子宫直肠窝或附件区肿块。原因有:(1)穿刺时将阴道病原体带入盆腔和卵巢；曾患盆腔炎，未治愈；肠道损伤引起的致病性感染。
预防措施:试管婴儿前做好充分的阴道准备，包括妇科常规检查、阴道微生物检查、必要的阴道清洁治疗等。取卵时避免反复阴道穿刺。
治疗:静脉注射抗生素；脓肿引流；取消移植，冷冻整个胚胎。
九、器官损伤
包括阴道裂伤、膀胱出血、肠道损伤、输尿管损伤、盆腔神经损伤、腰椎损伤等。，可以根据各器官的功能障碍进行诊断和治疗。
X.尿潴留
辅助生殖技术手术后，少数患者膀胱内积存大量尿液，无法排泄。原因可能是:取卵后疼痛，不敢排尿；对移植后胚胎是否会排出的焦虑和尴尬，使排尿无法进行；膀胱损伤导致膀胱积血，堵塞尿道，无法排尿；输尿管损伤。
治疗:试管婴儿前加强患者教育，试管婴儿中、后加强心理护理，进行心理疏导，采用理疗，热敷小腹、会阴，诱发流水声，轻轻按摩膀胱前壁、底部数十次。以上措施均不能缓解，对尿感强、腹胀难忍、触诊膀胱充盈、脐平者，可进行导尿治疗。如发现血尿，应及时判断出血来源，及时进行膀胱冲洗。
辅助生殖技术的并发症大多是由医疗行为引起的。从事辅助生殖技术的医生应重视技术的安全性，预防为主，在帮助患者实现生殖目标的同时，尽量减少并发症的发生。在提高临床妊娠率的同时，还应重视带婴儿回家率的提高，以确保母婴安全。