狼疮性肾炎的治疗方法有哪些？
狼疮性肾炎的治疗应根据临床表现、实验室检查和病理变化来确定治疗方案。一般认为，临床症状较轻、肾小球结构正常或有轻微病变、系膜轻度增生的患者，可用抗疟药、阿司匹林(乙酰水杨酸)或NSAID治疗，同时可口服小剂量激素。膜性狼疮性肾炎常采用激素和细胞毒药物治疗，但需要注意的是，这类治疗后蛋白尿很难完全转阴，病情发展多为良性。因此，在治疗过程中，要防止因过度治疗带来的药物副作用风险。世卫组织ⅲ、ⅳ级(尤其是世卫组织ⅳ级)多表现为肾病综合征或迅速进行性肾小球肾炎，甚至进行性肾功能衰竭，且多主张激素联合细胞毒药物。以下治疗方法主要针对肾病综合征的LN。
1.自1948首次使用肾上腺皮质激素治疗SLE以来，糖皮质激素仍是治疗LN的传统药物。一般选择泼尼松治疗的标准疗程，即在第一治疗阶段，每天早晨给予泼尼松1 ~ 1.5mg/(kg·d)，8周后减量，每周减量10%至小剂量[0.5mg/(kg·d)]。现在认为终身服药可以减少复发。有学者认为，对于肾病综合征LN，如果在初始治疗阶段激素剂量不足，往往会无效，肾小球损害继续发展，导致尿毒症。对于严重肾病综合征或急性肾功能衰竭患者，可将甲基强的松龙0.5 ~ 1.0g加入生理盐水中静脉滴注3天，然后改变口服强的松的标准疗程。激素治疗初期，可配合中药滋阴降火，减少外源性大剂量激素的副作用。激素减到小剂量后，可酌情加服中药，防止病情反弹和激素戒断综合征。
2.细胞毒药物的临床实践表明，细胞毒药物联合激素治疗的疗效远好于单纯激素治疗。常用的细胞毒性药物有:
(1)环磷酰胺(CTX):在众多细胞毒药物中，环磷酰胺(CTX)是治疗LN应用最广泛的药物。激素和环磷酰胺(CTX)联合治疗狼疮性肾炎在保护肾功能和降低肾死亡率方面比单用激素更有效。重复肾活检显示，接受激素加环磷酰胺(CTX)治疗的患者，其肾狼疮活动指数和慢性指数低于接受激素单独治疗的患者。如果加入环磷酰胺(CTX)，激素治疗失败的患者也可以取得良好的效果。近年来有报道称，大剂量静脉环磷酰胺(CTX)冲击疗法对肾脏的保护作用优于口服，且副作用较轻。静脉环磷酰胺(CTX)脉冲疗法国外常用每次0.75 ~ 1.0g/m2，每月1次，6次后改为每3个月1次，* * 2年，同时口服小剂量强的松(0.5mg/kg)。对于狼疮活动度高的患者，也可采用2周休克的方法，即在生理盐水中加入环磷酰胺(CTX) 8 ~ 12 mg/kg静脉滴注或静脉注射2天，每2周休克1次，直至累计总量为150mg/kg，每3个月改为1次。美国NIH研究组的研究结果表明，长期环磷酰胺(CTX)治疗组(环磷酰胺0.5 ~ 1.0g/m2静脉滴注，每月1次，6次后改为每3个月1次，* * 2年)在保护肾功能和减少狼疮复发方面的效果明显优于短期环磷酰胺(CTX)。
1998 Brodsky等报道在不进行造血干细胞移植的情况下，静脉注射大剂量环磷酰胺(CTX)[50m G/(kg·d)]与重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)连续4天成功治疗SLE。造血干细胞无需移植即可恢复造血功能的理论基础是骨髓干细胞表达高水平的醛脱氢酶，可保护干细胞免受环磷酰胺(CTX)的细胞毒作用。这种方法需要进一步的临床观察。
大约20%的环磷酰胺(CTX)在体内代谢后从肾脏排出。因此，当CCR患者
(2)硫唑嘌呤:硫唑嘌呤(Aza)具有免疫抑制作用，可直接抑制B细胞的功能，耗竭T淋巴细胞，减少免疫复合物在狼疮患者肾脏的沉积，具有非特异性抗炎作用。有资料表明，激素加硫唑嘌呤(Aza)与激素加静脉环磷酰胺(CTX)疗效相当，且不良反应较少。但这种药物的报道相对较少，需要进一步观察。此外，其对急性或重症SLE患者的疗效不如静脉注射环磷酰胺(CTX)。近年来主张环磷酰胺(CTX)在6 ~ 8次脉冲治疗后应用硫唑嘌呤(Aza)治疗，待病情稳定后再考虑停药。在常规免疫抑制剂量[2 ~ 2.5mg/(kg·d)]下长期使用硫唑嘌呤(Aza)的副作用很少。
3.环孢菌素A (CsA)越来越多地用于治疗SLE，尤其是LN。Favre等在1989报道，26例LN患者用环孢素(CsA)每日5 mg/kg治疗2年后，疾病活动指数和淋巴细胞活化指数明显降低，组织学显示狼疮活动指数和慢性指数也明显降低，尿蛋白明显减少，肾功能略有改善，激素用量减少。Balletta等(1992)对两组LN患者进行了环孢素(CsA)3mg/(kg·d)联合泼尼松和单用泼尼松的对比研究。结果发现，在12个月后，尽管两组的Cer没有明显改善，但环孢霉素(CsA)治疗组的尿蛋白从2.7g/24h下降到0.3 g/。据我院报道，环孢素(CsA)和环磷酰胺(CTX)冲击疗法的总体疗效相似。环孢素(CsA)可诱导LN的早期临床缓解，减少激素和CTX的用量及其相应的副作用。我们还报道了环孢霉素(CsA)联合激素成功用于治疗某些激素和环磷酰胺(CTX)治疗无效或由于各种原因不能用CTX治疗的患者。Hussein等(1993)用环孢素(CsA)治疗女性狼疮性肾炎5例，其中2例孕妇也取得良好疗效，正常分娩婴儿良好，因此认为环孢素(CsA)可替代环磷酰胺(CTX)治疗孕妇狼疮。一般环孢素(CsA)的剂量为5mg/(kg·d)，口服2次，共3个月，然后每月减量1mg/kg至23mg/(kg·d)进行维持治疗。在有条件测定血药浓度的单位，血药浓度应维持在250 ~ 350 ng/ml。在应用期间，必须密切监测肝和肾功能。另外，这种药停药后容易复发，药费昂贵。目前不推荐作为一线治疗药物。FK506是另一种与环孢素(CsA)作用机制相似的药物，但其毒副作用低于后者，也有报道用于治疗SLE。
4.霉酚酸酯(MMF)是新一代免疫抑制药物，其作用机制为:选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径，抑制T、B细胞增殖，抑制抗体产生；还能阻断细胞表面粘附分子的合成，抑制血管平滑肌细胞的增殖。1997索蕾娜等首次报道霉酚酸酯对实验性狼疮性肾炎有明显的治疗作用。后来有学者将其应用于对CTX无效或不耐受的狼疮性肾炎患者，蛋白尿明显减少，肾功能稳定。在1998，国内也报道了霉酚酸酯(MMF)治疗17难治性ⅳ型LN患者3 ~ 9个月，蛋白尿明显减少。反复肾活检显示肾小球活动性病变明显减少。近年来，我们使用霉酚酸酯(MMF)治疗LN，初步结果令人满意。目前，霉酚酸酯(MMF)治疗LN尚缺乏多中心、大样本、长期观察，有待进一步研究。由于霉酚酸酯(MMF)副作用轻，肝毒性小，无骨髓抑制，其应用前景令人鼓舞。剂量为0.5 ~ 1.5g/d，分2 ~ 3次口服。用药期间应注意血象的变化和预防感染。该药价格昂贵，目前不适合作为LN的一线药物。
5.自1981年首次成功应用静脉注射大剂量免疫球蛋白(IVIG)以来，大剂量免疫球蛋白一直用于治疗特发性血小板减少性紫癜。Francioni用IVIG 0.4g/kg，1次/d治疗12例难治性SLE患者5天，每4周重复1次。经过26 ~ 24个月的观察，11患者取得了明显的临床改善，未发现不良反应。对于部分重症LN患者；身体极度虚弱，肝功能差，白细胞和血小板低，以及环磷酰胺(CTX)和激素应用的禁忌症；并发全身严重感染；SLE合并妊娠和抗磷脂抗体综合征是一种强有力的辅助治疗。我们已经成功挽救了许多患有IVIG的危重和难治性狼疮肾炎患者。剂量尚未统一，多为0.4g/(kg·d)，每天静脉滴注，3 ~ 5天为一疗程，1个月后可重复。
6.对于危及生命的SLE、暴发性狼疮、快速进展性LN、快速发展性肾病综合征、高度免疫活跃者、常规治疗无效者、激素免疫抑制药物无效者或有禁忌症者，可考虑血浆置换和免疫吸附法。免疫吸附法去除致病免疫物质效果较好，目前常用蛋白A作为吸附剂。一般每次按公斤体重清除血浆40ml，每周3次，* * * 2 ~ 6周。这种疗法需要同时使用免疫抑制药物，可以防止或改善血浆置换后体内抗体的反弹。但一项对86例重症活动性狼疮性肾炎的多中心对比研究，并未显示肾脏存活率和患者存活率有任何优势，有待进一步观察。
1994欧拉，德国克里斯蒂安-阿尔布雷希特大学免疫疾病研究中心主任。血浆置换联合大剂量环磷酰胺(CTX)治疗6个月后，重症SLE患者达到了停药和长期缓解的效果，提出了SLE治愈的概念。方法治疗前3周停用免疫抑制药物，治疗前3天停用激素，然后进行血浆置换，1次/d，每次置换量为60ml/kg，共3天。停用免疫抑制药物和激素，进行血浆置换的目的是激活狼疮克隆的免疫细胞，使其对环磷酰胺(CTX)更敏感。第3、4、5天静脉注射大剂量CTX[500～750mg/(m2·d)]。在治疗过程中，应密切注意血象的变化。当白细胞计数为:3.0×109/L时，每天口服环磷酰胺(CTX)(50 ~ 350mg/d)，调整剂量使白细胞计数保持在(2.0 ~ 4.0 )× 109/L，持续6个月。第6、7、8天静脉注射泼尼松龙3mg/(kg·d)。之后口服泼尼松龙。初始剂量50mg/d，连续服用1周，之后每周减量5mg，第3 ~ 4个月停药。1
7.造血干细胞移植治疗重症难治性SLE，采用预处理剂量的环磷酰胺(CTX)深度清除患者的造血细胞和免疫系统，然后进行自体或异体造血干细胞移植，重建患者的免疫系统，有可能成为治愈SLE的方法。目前国内外已有报道采用自体干细胞移植治疗SLE，Burt等人采用自体骨髓干细胞移植治疗SLE，病情可完全缓解。南京大学医学院鼓楼医院也报道了利用自体骨髓干细胞治疗1例难治性SLE的经验。国外也有异基因干细胞移植治疗人类SLE的报道，但造血干细胞移植尚处于起步阶段，需要进一步的临床试验和总结。
8.治疗LN的其他可能方法有:
(1)全身淋巴结放疗:20世纪80年代，有学者尝试治疗17例LN患者(每4 ~ 6周2000拉德)，效果良好。
(2)UVA-1辐射:McGrath(1994)报道用波长为340 ~ 400 nm的UVA-1治疗SLE，取得了较好的疗效，且无不良反应。这种方法需要进一步研究。
(3)抗CD4单克隆抗体治疗:已有报道1例难治性LN用该抗体0.3mg/kg联合泼尼松50mg/d治疗，3周后尿蛋白排泄量明显减少，CD4数量减少。
(4)抗CD5单克隆抗体治疗:已有报道对LN治疗有效。
(5)LPJ394:是B细胞的DNA耐受。大量临床研究表明，它能明显降低血清dS-DNA抗体水平，且相当安全。
(6)氟达拉滨是一种新型免疫抑制药物，可用于治疗狼疮性肾炎，但可能引起严重的骨髓抑制。
(7)T-B细胞* * *刺激信号的抑制剂:活动性狼疮肾炎患者，淋巴细胞* * *刺激信号的异常增加与自身抗体的产生密切相关，抗CDl54(B7)抗体可阻断抗原特异性免疫反应。第二信号的合成抑制剂(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4CTLA4-Ig)也能达到类似(甚至更好)的效果。已证明联合应用这些抑制剂能有效抑制T和B细胞，而不引起全身性免疫抑制。最近有报道称，抗CDl54治疗对T细胞上CDl54高水平表达的肾移植和狼疮性肾炎患者有效。
(8)补体抑制剂:动物实验证实，抗C5b单克隆抗体能阻断C5b-9的膜攻击，减轻狼疮性肾炎的严重程度。这种药物正用于人体临床研究。
(9)抗凝治疗:包括肝素等抗凝剂、安克洛等。
(10)雄激素治疗:NZB/NZW狼疮小鼠应用普拉睾酮(脱氢表雄酮)后，蛋白尿出现时间推迟，生存期延长。可能对轻度SLE有效。
(11)中药治疗:狼疮方主要药物有白花蛇舌草、半枝莲、紫草、土茯苓、蜈蚣等。辨证论治在使用狼疮方的基础上，再加入其他中药，对主证分类的效果会更好。
9.虽然免疫抑制治疗是狼疮性肾炎的主要治疗方法，但它并不适合每个患者，也不是所有的狼疮性肾炎患者在肾功能受损时都需要上述强化免疫抑制药物。LN的治疗应个体化、分级，肾活检病理检查对LN的治疗具有重要的指导作用。临床上往往根据不同情况选择治疗方案:
(1)系膜增生性LN:最轻，通常预后良好，不需要特殊治疗，除非进一步发展为更严重的肾小球病变。
(2)局灶节段性增生性LN:该类型LN的预后和治疗方案尚不十分明确。轻度局灶性病变(
(3)膜状LN:该类型LN的治疗仍不确定。无症状的患者通常不需要治疗。那些中度肾病患者可以用泼尼松治疗，而那些血清肌酐水平升高或明显升高的肾病综合征患者可以用弥漫增生疗法治疗。有人主张用环磷酰胺(CTX)冲击治疗膜性LN，也有人指出激素与苯丁酸氮芥交替使用比单用激素缓解率高，复发率低。LN膜性肾病的预后可以不同，大多数LN膜性肾病患者在5年内可以维持正常或接近正常的血肌酐水平。那些严重肾病综合征或肾功能不全的患者通常对免疫抑制药物反应良好，肾脏的10年生存率可高达93%，但肾功能也可恶化。
(4)弥漫增生型LN:一般认为轻度LN患者口服激素1mg/(kg·d)即可诱发，若8周内完全缓解，可逐渐减量至0.25mg/(kg·d)，隔日一次，并可监测LN的复发情况。若未完全缓解或对治疗无反应，肾功能进一步恶化，可给予静脉环磷酰胺(CTX)脉冲1次，重症者再按以下治疗方案。对于重症患者，开始时给予口服泼尼松1mg/(kg·d)联合环磷酰胺(CTX)每月脉冲1次(0.75 ~ 1 g/m2)。通常这种类型的LN在6个月内不会完全缓解，所以环磷酰胺(CTX)的脉冲可以是每月1次，半年后3个月1次，直到缓解后1年。但应用该药引起的副作用(严重骨髓抑制、出血性膀胱炎、膀胱移行上皮细胞癌)要非常小心。LN缓解后，泼尼松应逐渐减少至维持剂量[0.25mg/(kg·d)]至少3年。激素脉冲[甲基强的松龙1g/(m2·d)* * 3天，每月重复1次，直至6 ~ 12个月]加口服维持也用于治疗该型LN，但激素加环磷酰胺(CTX)脉冲的治疗方案最常用，疗效更为肯定。简而言之，只要存在这种类型，就有强化治疗的指征。尽管如此，一些患者最终会发展为肾功能不全。
(5)当5)LN伴有溶血性尿毒症、血栓性血小板减少或血栓性微血管病且血清抗磷脂抗体阳性时，可考虑在泼尼松和细胞毒性药物治疗的基础上加用抗凝剂或小剂量阿司匹林，以减少血栓栓塞并发症。如静脉注射肝素，剂量为75 ~ 100 mg/d，一般2周为一个疗程，也可口服华法林。双嘧达莫为抗血小板聚集药，可长期联合使用，剂量为50 ~ 75 mg/d。
(6)对于肾功能急性恶化、严重血容量过多、顽固性心力衰竭的患者，应进行紧急血液透析或腹膜透析，帮助患者度过危险期，为其他治疗创造条件。对于有慢性疾病和慢性病变的患者，一般不宜长期盲目使用泼尼松和细胞毒性药物，以防出现严重的致命副作用。
对于一些临床难治的LN(通常为ⅳ型)，除了常用的激素、环磷酰胺(CTX)和硫唑嘌呤外，还可以采用其他治疗方案，如血浆置换、静脉注射(ⅳ)IgG、环孢素、霉酚酸酯(MMF)和全身淋巴结照射等，但这些治疗方法都有其局限性，远期疗效未知，有些还处于探索阶段，因此采用应以此为基础。
中药配合激素治疗具有减轻激素副作用、改善自觉症状、调节机体免疫功能的特点，可缓解患者害怕长期使用激素的心理因素，可作为其他治疗取得疗效后的长期维持巩固方法。
(7)LN肾功能衰竭的治疗:LN患者的肾功能衰竭不一定是由肾小球硬化、肾单位废用等解剖性疾病引起的，而可能是由LN发病时的活动性炎症和炎症引起的肾脏血管收缩，从而导致肾功能的恶化。因此，经过适当的治疗，肾功能可能会改善，停止透析。在以下情况下，应考虑对LN进行积极治疗:
①短期内肾功能衰竭的患者。
(2)影像学显示肾脏无萎缩；大多数肾小球硬化和间质纤维化。
③LN病史小于2年。
④有明显活动性病变的透析患者。
有条件的应对上述患者进行肾活检，如果狼疮活动有明显的组织学改变，则是积极治疗的有力指征。对于此类患者，在透析治疗的支持下，按疗程给予标准激素治疗，结合环磷酰胺(CTX)和中药治疗，肾功能可明显改善，约84%的患者可摆脱透析，半数可恢复正常工作。因此，在临床上应该提醒每一位医生对这些患者的治疗，以避免失去机会。当疾病活动完全静止时(一般建议透析1年以上)，可以做肾移植。在持续缓解的SLE患者中，移植肾LN的复发非常罕见。
(2)预后
目前，随着LN诊断和治疗的进展，LN的预后已有很大改善。局灶增生性肾损害患者的5年生存率可达75% ~ 80%，膜性肾病患者的5年生存率约为85%，弥漫增生性LN患者的5年生存率较差，尤其是伴有高血压和氮质血症的患者。20世纪70年代，5年生存率仅为25%左右。近年来，由于激素和细胞毒药物的联合应用和良好的活性监测，导致LN死亡的主要原因是肾功能衰竭、狼疮脑病和并发感染。LN的预后与以下因素有关:
1.年轻男性患肾衰竭的风险很高。
2.氮血症的缓慢进展预示着慢性不可逆肾功能衰竭的到来。肾功能急剧下降表明活性、可治疗性或潜在可逆性。
3.持续的低补体血症表明LN易发展为肾功能衰竭。
4.及时控制LN活动可明显改善其预后。
5.肾活检慢性指数与慢性肾功能衰竭的发生呈正相关。