甲状腺癌是怎么引起的？
1.碘与甲状腺癌
碘是人体必需的微量元素。一般认为，碘缺乏为地方性甲状腺肿，导致甲状腺激素合成减少，促甲状腺激素(TSH)水平升高，刺激甲状腺滤泡增生肥大，发生甲状腺肿，出现甲状腺激素，增加甲状腺癌的发病率。目前意见并不一致，但多数是滤泡状甲状腺癌，而不是甲状腺癌最常见的病理类型——乳头状甲状腺癌。但在非地方性甲状腺肿流行区，甲状腺乳头状癌占高分化甲状腺癌的85%，碘盐防治前后甲状腺乳头状癌发病率无明显变化。有效碘盐预防后，甲状腺乳头状癌发病率增加，高碘摄入食物较多。高碘饮食可能会增加甲状腺乳头状癌的发病率。
2.辐射和甲状腺癌
用X射线照射实验小鼠的甲状腺，可引起甲状腺癌，细胞核变形，甲状腺素的合成大大减少，导致癌变。另一方面破坏了甲状腺，不能产生内分泌，所以促甲状腺激素(TSH)的大量分泌也会促进甲状腺细胞的癌变。
临床上许多事实表明，甲状腺的发生与辐射的作用有关。婴儿期因胸腺肿大或淋巴组织增生而在上纵隔或颈部接受放疗的儿童特别容易患甲状腺癌，因为儿童和青少年的细胞增殖旺盛，辐射是一种额外的刺激，容易促进其肿瘤的形成。颈部放疗后成人患甲状腺癌的机会很少。
3.促甲状腺激素的慢性刺激与甲状腺癌
甲状腺滤泡高度分化，具有多碘和甲状腺球蛋白合成的功能。TSH还通过cAMP介导的信号转导通路调节甲状腺滤泡细胞的生长，可能导致甲状腺癌，血清TSH水平升高，诱发结节性甲状腺肿。在给予诱变剂和TSH刺激后，可诱发甲状腺滤泡癌。临床研究表明，TSH抑制疗法在分化型甲状腺癌术后的治疗中具有重要作用，但TSH刺激是否为甲状腺癌的致病因素仍有待观察。
4.性激素与甲状腺癌的作用
由于高分化甲状腺癌患者中女性明显多于男性，性激素与甲状腺癌的关系一直受到关注。临床上比较高分化甲状腺癌的肿瘤大小时发现，青年人的肿瘤通常比成人大，青年人甲状腺癌的颈淋巴结转移或远处转移早于成人，但预后好于成人，也有经产妇，但10岁以后的女性发病率明显增高。有可能雌激素分泌增加与年轻人甲状腺癌的发生有关。因此，有人对甲状腺癌组织中的性激素受体进行了研究，发现存在性激素受体:甲状腺癌组织中有雌激素受体(er)和孕激素受体(PR)，甲状腺癌组织中有ER。然而，性激素对甲状腺癌的影响尚无定论。
5.甲状腺原物质与甲状腺癌
动物实验证实，长期服用致甲状腺肿物质可诱发甲状腺癌，也可阻碍甲状腺激素的合成，增加TSH分泌，刺激甲状腺滤泡增殖，并可能产生新的甲状腺生物，伴有甲状腺弥漫性肿大，从而产生甲状腺肿瘤。
6.其他甲状腺疾病和甲状腺癌
(1)结节性甲状腺肿:结节性甲状腺肿甲状腺癌的发生一直受到重视，是甲状腺癌发生的相关危险因素。结节性甲状腺肿中甲状腺癌的发病率可高达4% ~ 17%，但结节性甲状腺肿与甲状腺癌的关系一直存在争议，良性结节与高分化癌的关系尚不明确。
甲状腺癌和结节性甲状腺肿没有必然联系的原因是:
①比较结节性甲状腺肿与甲状腺癌的组织学改变，结节性甲状腺肿是甲状腺滤泡的一种病理改变，表现为滤泡高度扩张，滤泡壁细胞扁平，扩张的滤泡聚集成大小不等的结节，充满大量胶质，结节周围纤维包膜不完整。但是最常见的甲状腺癌不是滤泡状甲状腺癌而是乳头状甲状腺癌。
②比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病年龄，发现甲状腺癌的发病年龄明显低于结节性甲状腺肿，似乎不支持结节性甲状腺肿继发甲状腺癌。
③比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病率，结节性甲状腺肿在人群中的发病率为40，000/1万，而甲状腺癌仅为40/1万，远低于甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的发病率4% ~ 17%；结节性甲状腺肿中甲状腺癌的高发与选择手术治疗的病例有关，有些病例在临床上甚至已被怀疑有甲状腺恶性病变，因此不具有普遍意义。
尽管如此，结节性甲状腺肿中存在甲状腺癌却是不争的事实。结节性甲状腺肿是TSH引起的甲状腺不同部位滤泡上皮增生，可出现乳头状增生和血管生成。乳头状甲状腺癌可能发生在乳头状增生。在缺碘地区用饮用水和食物喂养大鼠或小鼠后，血清TSH水平升高，不仅诱发结节性甲状腺肿，而且，结节性甲状腺肿发生甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌，甲状腺癌发病率高达15.6%，是甲状腺癌的危险因素。
(2)甲状腺增生:甲状腺增生与甲状腺癌的关系尚不明确。有报道称，先天性增生性甲状腺肿长期得不到妥善治疗，最终发生甲状腺癌。因此，及时发现先天性增生性甲状腺肿，给予甲状腺激素替代治疗，消除TSH的长期刺激是非常重要的。
(3)甲状腺腺瘤:大多数人认为甲状腺癌和单发性甲状腺腺瘤的发生，如果甲状腺癌继发于甲状腺腺瘤，那么甲状腺癌的类型应该是以滤泡状癌为主，但事实是甲状腺乳头状癌占了绝大多数，滤泡状甲状腺癌患者之前往往有腺瘤病史，但要确认两者之间的关系相当困难，即使采用组织学观察，
(4)慢性淋巴细胞性桥本甲状腺炎(HT):近年来HT中发现甲状腺癌的报道越来越多，发病率为4.3% ~ 24%，差异较大。此外，由于HT不需要手术治疗，实际发病率很难估计。HT和甲状腺癌可以是两种不相关的疾病，同时存在于甲状腺中，而另一种。局灶性HT也可能是机体对甲状腺癌的免疫反应，导致甲状腺滤泡细胞破坏，甲状腺功能减退，甲状腺激素分泌减少，反馈到TSH增加。TSH继续刺激甲状腺滤泡细胞，甲状腺滤泡细胞增殖并癌变。也有可能TSH作为促癌因子，在甲状腺癌基因过度表达的同时引发癌症；也有人认为HT和甲状腺癌有相同的自身免疫异常背景。
(5)甲亢:由于甲亢患者血清TSH水平较低，以前认为甲亢患者不发生甲状腺癌，或者甲亢患者与普通人群甲状腺癌发病率相同(0.6% ~ 1.6%)。甲状腺癌的发病率为2.5% ~ 9.6%，而甲状腺癌的发病率可达3.3% ~ 66%。但手术治疗的甲亢患者，由于其甲状腺较大或已有甲状腺结节，实际发病率并不明确，大多采用药物治疗。因此，应重视甲亢合并甲状腺癌的临床情况，对甲状腺癌的存在提高警惕。
甲状腺癌可见于各种原因引起的甲亢，包括Graves病，但由肿瘤自身分泌的甲状腺激素(LATS)引起的甲亢很少见。LATS不受甲状腺激素反馈的抑制，并刺激甲状腺滤泡。TSAb)是tshreptorantibodies(TRAb)之一，可能诱发甲状腺细胞恶性转化，引起甲状腺癌，但尚未得到证实。然而，它仍然是有争议的。无论是Graves病还是中毒性结节性甲状腺肿，肿瘤病灶多较小或隐匿，转移发生率低，预后好，与非甲亢甲状腺癌患者相似。
7.家族因素与甲状腺癌甲状腺癌很少被视为一个独立的家族综合征，但它可以被视为家族综合征或遗传性疾病的一部分。少数家族有患多灶性高分化甲状腺癌的倾向。甲状腺癌和家族性结肠息肉病(如加德纳综合征)，包括合并软组织的结肠腺瘤性息肉病，是伴有纤维瘤病和纤维肉瘤的常染色体显性遗传病。由位于染色体5q21 ~ q22的APC基因突变引起，是参与细胞增殖调节的信号蛋白。在TSH的刺激下，少数人可能会癌变。甲状腺癌。
(2)发病机理
1.分子生物学分子生物学的研究进展表明，正常细胞向恶性肿瘤细胞转化过程中存在多种分子生物学变化，包括启动，导致细胞生长不受正常生长调控控制，或细胞对正常调控无反应，最终细胞变为恶性。甲状腺癌有很多异常癌基因和抑癌基因，基因扩增被激活。要将正常细胞转化为生长失控的恶性细胞，必须有其他基因参与。恶性细胞中往往有几个基因表达，或者基因突变和扩增同时发生。本节讨论甲状腺癌的分子生物学变化。
(1)trk，trk，trk)位于染色体1的Q31区域，编码一种属于受体酪氨酸激酶的神经生长因子的细胞表面受体。比如与TPP并置激活产生trk-T1癌基因。甲状腺乳头状癌中可见trk癌基因的表达。
Met(7q31)基因有120kb，包括21个外显子，由20个内含子隔开，编码跨膜受体酪氨酸激酶。met存在于肾细胞癌的各种癌组织中，但其在甲状腺滤泡癌中的表达仅为25%。
Ret原癌基因被初步证实是因为它能有效转化培养的NIH3T3成纤维细胞，是一种显性转化癌基因，在甲状腺髓样癌和甲状腺乳头状癌的发生中起作用。它包含20个外显子，长约30kb，编码一个跨膜酪氨酸激酶受体。ret基因在细胞外配体结合区、神经嵴细胞和泌尿生殖系统中均有表达，因此ret基因在神经内分泌系统和调节神经嵴细胞增殖中发挥重要作用。
在1987中，富斯科发现25%的甲状腺乳头状癌及其转移淋巴结有转化序列，被认为是新的癌基因，命名为PTC(代表甲状腺乳头状癌)，导致编码受体酪氨酸激酶的ret基因与许多无关基因之一的5’端序列并置，故称为ret/PTC癌基因。根据并置序列的不同，至少已鉴定出7种ret/PTC癌基因，如ret原癌基因与位于同一染色体上的D10S170(H4)基因重排(ret/PTC1)、ret原癌基因与位于染色体17上的RIα基因重排(ret/PTC2)、ret原癌基因与位于同一染色体区的RFG/ELE1基因重排(ret/pt C2发现ELE1基因和ret原癌基因酪氨酸激酶的编码区与其他基因的5’端相连，其编码的蛋白表现出磷酸化活性，并通过与其生理配体GDNF形成二聚体而被激活。
ret/PTC基因激活编码的二聚体蛋白介导ret激酶的激活，Ret/PTC癌基因也能转化培养的甲状腺细胞，说明Ret基因的突变与肿瘤的启动有关。ret/PTC癌基因的表达几乎只在甲状腺乳头状癌中发现，发生率为5% ~ 44%。切尔诺贝利核事故相关儿童甲状腺乳头状癌ret/PTC阳性表达率高达67% ~ 87%，且多为ret。发病率的差异可能反映了地区。
表达ret/PTC癌基因的甲状腺乳头状癌与表达trk癌基因的甲状腺乳头状癌在病理特征上无明显差异，trk可能发挥类似ret/PTC的功能，而在典型的无ret/PTC和TRK表达的甲状腺乳头状癌中，其他受体酪氨酸激酶或其下游信号转导分子可能引起相应的核改变，多发性粘膜神经瘤)。几乎所有的ret原癌基因都有密码子918突变。散发性MTC中，ret原癌基因密码子918突变率可达33% ~ 67%，在正常细胞的DNA中不表达，可能发生在受体酪氨酸激酶的催化活性位点。ret原癌基因918密码子突变可能提示预后不良。
(2)ras基因:ras基因的名称来源于大鼠肉瘤的前缀，是在1964中从大鼠肉瘤的逆转录病毒中分离出来的。位于染色体12 (12p)短臂的Kirstern(K)-ras和位于染色体1 (1p1)短臂的神经母细胞瘤(N)-ras分别由4个外显子和5个内含子组成。编码的蛋白均为21kD蛋白p21ras，由188 ~ 189个氨基酸残基组成。它们固定在细胞膜内并具有GTP酶活性，是G蛋白家族的成员。虽然是小分子，但和三聚体结构的G蛋白不同，还是有的。当生长信号传入细胞时，p21ras与GTP结合时被激活，p21ras与GDP的结合形式在GTP水解后失活。
ras癌基因通过12改变p21蛋白的GTP结合或GTP酶活性，分离出具有显性激活的H-ras癌基因。H-ras第12位密码子由正常的-GGC-(甘氨酸)变为-GTC-(缬氨酸)，突变后的H-ras与Harveg肉瘤病毒中的H-ras完全相同。这种氨基酸的改变影响了p21ras的空间构象，使GTP酶活性降低1000倍。p21ras的蛋白处于与GTP结合的活化状态，导致细胞恶性转化，所以正常产物变成致癌物。Ras癌基因突变已在多种人类恶性肿瘤中发现。
ras蛋白在正常甲状腺滤泡细胞增殖的信号转导过程中的作用仍然未知。无论良性甲状腺腺瘤还是恶性分化或未分化癌，都存在ras癌基因的点突变，提示ras癌基因的突变可能发生在甲状腺滤泡细胞肿瘤形成的早期。突变型ras与其他癌基因* * *，可使培养的正常成人甲状腺滤泡细胞转化，停止分化，增殖增强，碘摄取减少，表达甲状腺过氧化物酶。Ras基因突变与甲状腺滤泡癌密切相关。放射相关甲状腺肿瘤ras基因突变率可达60%。
(3)myc基因:myc基因家族成员包括c-myc，属于核转录因子原癌基因，439个氨基酸残基的蛋白质，其产物是456个氨基酸残基的蛋白质，364个氨基酸残基的蛋白质，是核转录调节子。Myc蛋白在结构上可分为转录激活区、非特异性DNA结合区、核靶序列和碱性区。螺旋-环-螺旋和亮氨酸拉链区，碱性区紧随螺旋-环-螺旋，可与特殊的染色体DNA序列结合，调节转录过程，调节细胞生长，myc基因的染色体基因易位存在于肿瘤的发生体内。也是受多种物质调节的可调节基因，能使细胞无限增殖，促进细胞分裂。c-myc基因也参与细胞凋亡。
分化型甲状腺癌和未分化型甲状腺癌均可发现高水平的c-mycmRNA，比正常甲状腺组织高3 ~ 11倍。用c-myc特异性反义寡核苷酸阻断c-myc蛋白的合成，也能显著降低腺癌细胞的生长速度。
(4)TSH受体和gsp基因:高分化的甲状腺滤泡细胞含有多碘，TSH-甲状腺滤泡膜TSH受体-G蛋白-cAMP，产生级联反应进行调节。G蛋白至少有20种亚型，而抑制蛋白的α亚基(Gαi蛋白)降低了cAMP。
TSH受体基因突变或gsp基因突变已在良性和恶性甲状腺肿中发现。TSH受体基因突变或gsp基因突变与甲状腺功能亢进腺瘤密切相关，导致甲状腺滤泡细胞出现TSH样效应，Gαs基因201密码子突变，CGT →TGT(半胱氨酸)，降低内源性GTP酶活性。腺苷环化酶活性的增加相当于TSH的慢性刺激。突变的TSH受体基因或gsp基因本身不会引起肿瘤。突变产生的病理刺激可能抑制正常细胞增殖的调节，但需要与其他基因突变共同作用，尤其是碱性腺苷环化酶活性高的分化型甲状腺癌，如甲状腺癌合并甲亢。突变型TSH受体和gsp基因在甲状腺癌中的作用有待进一步探讨。
(5)RB基因:RB基因属于抑癌基因，是视网膜母细胞瘤的易感基因。它位于染色体65438的13q14区域。* *有27个外显子和26个内含子，DNA长度约200kb。该基因编码一种磷酸化蛋白产物Rb蛋白，分子量约为1658。抑制细胞过度增殖，RB蛋白是非磷酸化的，一旦细胞进入增殖期(G2，S，M期)，RB蛋白主要以磷酸化形式存在，抑制细胞增殖，有细胞周期蛋白D1(CyclinD1，CD1)的参与。Rb基因异常的主要变化形式是缺失，突变的Rb蛋白失去了同核协调性。
在甲状腺乳头状癌和滤泡状癌中，RB基因缺失或突变等异常发生率可达54%，而未分化甲状腺癌中RB基因缺失或突变等异常发生率可达60%，约为4 ~ 5倍。
(6)p53基因:p53基因是最重要的肿瘤抑制基因之一，在未分化甲状腺癌中p53点突变的发生率较高。现在认为引起肿瘤形成或细胞转化的p53蛋白是p53基因突变的产物，它消除了正常野生型p53的功能，突变型p53蛋白在肿瘤形成中起重要作用，全长约20kb。由11外显子和10内含子组成，转录成2.5kb的mRNA。编码产物为分子量为53kD的核磷蛋白p53，其C端为氨基酸残基319 ~ 393的碱性区域。正常的p53蛋白在细胞内容易水解，半衰期为20分钟。突变型p53蛋白的半衰期范围为1.4 ~ 7h，其生物学功能是G1 DNA损伤的检查点，参与调节细胞生长，监测和维持细胞基因组的完整性。如果DNA受损，p53蛋白积聚，使细胞周期停止在G1晚期，不能进入S期，从而避免了受损DNA的复制。同时，如果有足够的时间修复受损的DNA，p53可以通过程序性细胞死亡或凋亡引起细胞自杀，清除受损的细胞，阻止具有致癌基因突变的细胞。当细胞暴露于外界环境中的致癌物时，DNA损伤无法修复，加速遗传不稳定性、突变积累和重排，促进细胞向癌细胞转化，差值为175。
在甲状腺癌中，p53基因的主要改变有点突变，p53基因异常的发生率可达25%，而未分化甲状腺癌中p53基因改变的发生率可达86%。
(7)p16基因:p16基因又称多肿瘤抑制基因1 (MTS1)，位于9号染色体9p21，由2个内含子和3个外显子组成。分子量为16kD的蛋白质(p16)位于细胞核内，是作用于细胞分裂周期的关键酶之一。直接参与细胞周期的调节，负性调节细胞增殖和分裂，抑制细胞生长和分裂，预防癌症，抑制CDK4的催化活性，从而抑制细胞从G1进入S期。
发现甲状腺癌细胞系中存在p16基因的缺失，p16蛋白在甲状腺癌组织中的表达明显低于甲状腺肿瘤，且p16蛋白的表达随着甲状腺癌恶性程度的增加而降低，提示p16蛋白可作为判断甲状腺癌预后的参考指标，p16基因在甲状腺癌中的缺失则不然。
(8)nm23基因:肿瘤浸润，包括肿瘤细胞从原发肿瘤脱落，进入细胞外基质。肿瘤转移与转移基因激活或转移抑制基因失活有关，是多种转移相关基因和转移相关基因综合作用的结果。nm23基因在高转移肿瘤中的表达降低，在低转移细胞系中的表达强度是高转移细胞系的10倍，表明nm23编码的产物具有抑制肿瘤转移的功能。
人类基因组中有两个nm23基因，分别是nm23-H1和nm23-H2，位于17q21.3，编码一个由152个氨基酸组成的17kD蛋白。nm23蛋白的氨基酸序列与核苷二磷酸激酶(NDDK)的氨基酸序列高度同源。nm23-H1的同源性为89%，而nm23-H2的同源性为97%。NDPK广泛存在。它将5'NTP的磷酸基团转移到5'NDP以激活蛋白质，并参与功能性微管的聚合和G蛋白介导的信号转导。一方面可能使微管聚合异常，导致减数分裂时纺锤体异常，从而导致癌细胞形成染色体非整倍体，促进肿瘤的发生。另一方面可能通过影响细胞骨架引起细胞运动，从而参与浸润、转移和发育的过程，受两个独立的调控系统调控，其中nm23-H1的mRNA水平与癌细胞的转移关系更为密切。目前认为nm23虽然不一定是myc的转录刺激因子，但至少是myc的重要调控基因，可以诱导myc的表达，nm23-H1丢失。
已发现nm23-H1免疫组化染色强度与甲状腺乳头状癌无关，但nm23-H1的免疫活性明显影响滤泡性甲状腺癌患者的远处转移和生存曲线，因此nm23-H1可作为滤泡性甲状腺癌的预后因素。
(9)Fas/FasL基因:Fas/FasL基因是凋亡相关基因和TNF受体超家族成员。TNF是一种主要由活化的巨噬细胞产生的细胞因子，具有细胞毒性，由四部分组成:信号肽，FasL)是一种40kD的蛋白质。FasL和Fas结合可以启动死亡信号，导致细胞凋亡，这是一种垂直于细胞膜的三维对称结构。
Fas和FasL在甲状腺癌所有亚型中均有表达，且明显高于甲状腺腺瘤和结节性甲状腺肿，因此Fas和FasL基因的表达可能与甲状腺癌的发生发展有关。
(10)bcl-2基因:bcl-2基因与TNF家族相反，能阻止细胞进入凋亡过程。目前已发现许多蛋白质属于Bcl-2家族，可分为两大类。一类是抗凋亡bcl-2家族，主要包括bcl-2，主要包括Bax。
Bcl-2蛋白的表达可能与甲状腺肿瘤的发生有关。bcl-2在甲状腺良恶性肿瘤中均有高水平表达，但在正常组织中表达量很少。随着甲状腺癌临床分期和浸润程度的进展，bcl-2的阳性率明显下降，未分化癌的阳性率明显低于分化癌。
(11)血管生成因子:肿瘤生长可分为无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。血管生成是促进肿瘤生长的关键环节，肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的多阶段过程。血管生成在肿瘤侵袭和转移的多步骤过程中起着重要作用，如原发性肿瘤增殖、转移性肿瘤增殖等。
血管生成的过程涉及一系列的形态学和生物化学变化，这些变化与血管生成因子和血管生成抑制剂之间的调节有关。血管生成抑制剂至少有15种。血管生成因子包括血管内皮生长因子(VPF/VEGF)。
成纤维细胞生长因子(FGF)是一种对血管内皮细胞有强烈作用的有丝分裂原和趋化因子。肿瘤患者血液中bFGF水平可维持在较高水平，且与甲状腺癌的恶性程度有关。bFGF的表达在甲状腺癌中并不常见。
(12)基质金属蛋白酶和FAK:在肿瘤细胞浸润和转移的过程中，细胞外基质(ECM)的降解起着重要的作用。MMP是一组锌离子依赖性内肽酶，其中MMP-2选择性降解细胞间基质的成分和基底膜的主要成分IV型胶原。FAK)是整合素介导的信号转导过程中的关键酶，能诱导MMPs基因的表达，可能在正常细胞中起到促进细胞粘附和抑制锚定细胞生长的作用。FAK的过量表达可以使细胞超越这种生长抑制，使癌细胞失去生长抑制，继续增殖。
MMP-2和FAK的表达可能与甲状腺乳头状癌有关。MMP-2和FAK在甲状腺乳头状癌中的阳性表达率和强度明显高于癌旁组织。
(13)钠/碘协同转运体:钠/碘协同转运体(NIS)是一种跨膜糖蛋白，NIS蛋白由643个氨基酸组成，分子量为70 ~ 90 kDa。后来人类甲状腺的NIS克隆成功，如唾液腺，NIS蛋白促进了碘向甲状腺细胞的转运。Graves病甲状腺组织NIS蛋白表达增加，TSH增加甲状腺细胞NIS蛋白表达，61.6%表达NIS蛋白，而未分化癌无NIS蛋白表达，说明NIS表达与甲状腺癌分化程度成反比，发生于儿童和青少年分化型甲状腺癌。NIS高表达时，肿瘤复发率低，可诱导甲状腺癌组织表达NIS，可通过放射性碘内照射治疗。
(14) Pax8-PPAR γ 1: Pax是一种配对型同源盒，属于脊椎动物同源盒基因。目前已成功筛选分离出9个不同的小鼠Pax基因(Paxl-9)，其编码的同源盒蛋白与神经系统的发育密切相关。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ1)作为核受体转录因子的一个亚型，具有调节细胞因子产生、促进上皮细胞生长等多种调节作用。甲状腺滤泡癌具有染色体易位，其中Pax8基因的DNA结合结构域和PPARγ1基因的A-F功能结构域相互融合，编码融合癌蛋白Pax8-PPARγ1。认为检测PPARγ1 mRNA或PPARγ1蛋白有助于甲状腺滤泡癌的诊断。它可以减少切除良性甲状腺肿瘤以消除恶性病变的需要。虽然PPARγ1蛋白在滤泡性甲状腺癌中的检出率为35% ~ 63%，但在滤泡性甲状腺肿瘤中的检出率也为55%。因此，Pax8-PPARγ1在甲状腺滤泡癌诊断中的意义有待进一步证实。
(15)端粒酶:正常人体细胞的染色体末端有端粒。随着每次染色体复制，端粒长度缩短到一定程度，细胞停止分裂死亡，可以修复缩短的端粒，补充染色体复制造成的端粒缺失，维持端粒的完整性，延长细胞寿命。
生物体内的端粒酶不仅能保护染色体端粒，而且与癌症密切相关。端粒酶在滤泡状癌和未分化癌中的发生率高于甲状腺乳头状癌。分析端粒酶活性来区分甲状腺结节的良恶性，对甲状腺癌的辅助诊断价值有限，已发现端粒酶逆转录酶(人端粒酶逆转录酶，hTERT的表达与甲状腺癌有关，与甲状腺癌的恶性程度和浸润程度呈正相关。术前FNAC检测hTERT表达对甲状腺癌的诊断有辅助价值，并有助于手术治疗的选择。
总之，ret或ras基因的突变可能导致甲状腺滤泡上皮细胞发生乳头状癌或滤泡状癌的早期改变，细胞增殖周期调控机制中一个或多个环节的异常可能在肿瘤的发展中起重要作用，而p53突变的发生与分化癌向未分化癌的转化密切相关(如图1所示)，ret如何相互作用有待阐明。
2.病理学根据甲状腺癌的组织病理学特征，一般分为四种类型。
(1)乳头状癌:是一种起源于甲状腺实质的恶性肿瘤，占50% ~ 89%。20、30岁左右达到1的峰值，晚年还能重现。少数为多发或双侧结节，质地坚硬，边界不规则，活动度差，无明显不适。甚至超过10年，小的直径可以小于1cm，比较硬，有时无法接近。常因转移至颈部淋巴结而被诊断为甲状腺癌，甚至尸检时经病理切片确诊。由于病程长，常因囊性变而难以下咽。穿刺可抽出黄色液体，容易误诊为囊肿，容易侵犯淋巴管。所以颈部淋巴结转移在早期更为常见，尤其是。晚期也可转移至上纵隔或腋窝淋巴结。穿刺和淋巴结活检有助于诊断。
显微镜下，肿瘤组织多由乳头状结节组成，大小在3级以上，周围为单层或多层立方癌细胞，呈毛玻璃样均匀分布，是该类型的特征(图2)。
(2)滤泡性腺癌:指有滤泡分化但无乳头状结构的甲状腺癌。其恶性程度高于乳头状癌，约占甲状腺癌的20%，仅次于乳头状癌，尤其是40岁以上的女性，多为实性，可发生退行性变，包括出血，常与良性滤泡癌相似，不易区分，即使取病理冰冻切片。也很难诊断，且呈多样化，类似正常甲状腺组织，也可低分化，无滤泡和胶质，有包膜和血管浸润。如果以嗜酸性粒细胞为主，可以诊断为嗜酸性腺癌，是透明细胞癌，容易向周围浸润，属于中度恶性。转移的主要途径是血行转移到肺和骨。
(3)髓样癌:起源于甲状腺C细胞(副毛细血管细胞)，属于中度恶性肿瘤，约占。