治愈率75%的广谱抗癌药真的是神药吗？
相关报道(来源:微信)
事实上，医学领域经常有“爆炸性”的新闻，比如癌症的血液检测、艾滋病疫苗等等。有的成为患者的救星，有的逐渐淡出人们的视线，甚至“反转”被斥为骗局。命运之所以不同，在于原理，即如何生效，是否符合疾病规律。
在Vitrakvi的官网上可以找到药物介绍，其中提到了四个大写字母“NTRK”。
维特拉克维简介(来源:vitrakvi-us.com)
在美国国家癌症研究所(NCI)的网站上，也检索到了维特拉克维的信息。注意，三个字母“Trk”在上面重复出现。
维特拉克维简介(来源:NCI)
那么，什么是NTrk，什么是Trk？
NTRK是所谓的原癌基因之一。[1]每个人生来就有。这个基因有三个亚型，NTrk1，NTRK2和NTRK3。在正常情况下，它们编码正常的TRK蛋白，这些蛋白主要分布在神经系统中，在神经系统的发育中起着重要的作用。
NTRK1基因(来源:nih.gov)
比如，我们可以把神经细胞想象成一个核电站。NTrk是操作核电站的雇员，Trk是操作面板。按下一个按钮，就可以激活相应的控制电路，每个电路都会激活相应的设备，调节核电站的运行。也就是说，在一个健康的人体内，Trk起着控制核心的作用，通过激活特定的信号通路来调节细胞的增殖、分化、代谢和凋亡。
Trk调节细胞示意图[2]
正是因为Trk如此重要，所以一般情况下，NTRK总是小心翼翼，不该操作的时候不操作，不该表达的时候不表达。
在好莱坞电影中，经常有坏人收买公司员工。NTRK也可以通过与其他基因结合、突变来购买。买来的NTRK基因会被随机操纵产生异常TRK蛋白。
癌细胞有三个特点:一是增殖不受控制；第二，它们可以在人体内转移；第三，它们可以避免免疫系统的攻击。所以，癌症很可怕。一个癌细胞很快就会发展成一群癌细胞，而这群癌细胞很快就会占领全身的主要组织。研究表明，异常Trk不再局限于神经细胞，而是出现在多种正常组织中，然后不断激活下游信号通路，使细胞增殖失控；当肿瘤生长到一定程度时，Trk会帮助肿瘤形成血管，更好地捕获营养，甚至促进肿瘤向周围组织浸润，从而有利于其转移。[3]
20世纪80年代，有学者发现部分癌症患者存在异常的NTRK，但由于发病率低，一直没有引起足够的重视。直到2007年才掀起一股研究热潮。在2012中，Bertrand等人检测了突变的Trk蛋白，发现这些蛋白的结构高度相似，都有一个铰链样区域。而这个铰链区是Trk激活下游通道的关键。[4]
Trk蛋白质结构
于是，一个想法自然产生了:合成一种可以与铰链区结合的小分子物质。俗话说“一个萝卜一个坑”，患者服用小分子物质，异常Trk的铰链区被小分子占据，失去激活下游通路的能力，癌症被阻断。
Trk靶向药物机制示意图
讲了原理之后，很多关于维特拉克维的困惑就迎刃而解了。
1，这个药有效吗？
有效。临床试验表明，Vitrakvi可以改善多种癌症。
2.治愈率真的达到75%吗？
不是，所谓“75%”是指总有效率，包括完全缓解(CR)和部分缓解(PR)。
如何判断完全缓解和部分缓解？
2000年，美国美国国家癌症研究所和欧洲癌症研究与治疗组织共同提出RECIST标准，测量实验前后肿瘤大小，评估实验效果。疗效分为完全缓解和部分缓解等几个级别。[7]换句话说，这套标准强调的是通过实验来改善肿瘤。临床治愈率一般指的是五年生存率，即接受某种治疗方案的患者有多少能顺利长期存活。两者不是一个概念，不能划等号。
3、人人都能用？
不是的，如前所述，vitrakvi是Trk的抑制剂，异常的Trk来源于突变的NTRK基因。因此，只有NTRK基因异常的肿瘤患者才能受益。
NTRK基因突变的癌症有很多，但对于某一种癌症，NTRK基因突变的概率并不一致。有些癌症与NTRK基因高度相关，有些则不那么明显。
癌症伴NTRK基因突变[8]
以肺癌为例，根据vitrakvi官网，约0.2%~3.3%的患者存在NTRK基因变异。
NTRK基因变异在各种癌症中的发生率(图片来源:vitrakvi-us.com)
总之，开头提到的17的任何一种癌症，只要患者有NTRK基因融合，都可能有效；否则无效。
遗憾的是，FDA虽然批准了vitrakvi，却没有批准NTRK基因融合检测方法。
所以维特拉克维是有效的，是人类抗癌史上的一次重要胜利。说明对癌症发生机制的深入研究一定会产生有效的预防和治疗方案。但是在应用层面还是有很多限制。
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参考
【1】查喜良，姚立波。生物化学与分子生物学[M]。人民卫生出版社，2013。
[2]AMATU A，SARTORE-BIANCHI A，SIENA S. NTRK基因融合作为多种肿瘤类型癌症治疗的新靶点[J].ESMO公开赛，2016，1(2): e000023。
[3]王天；毛伟峰；吴燕华；Trk激酶与肿瘤发生的关系及小分子抑制剂的研究进展[J].生命科学，2017(06 vo 29): 589599。
[4]BERTRAND T，KOTHE M，LIU J，等.和TRKB的晶体结构提示了实现选择性持久性的关键区域[J].分子生物学杂志，2012，423 (3): 439453。
[5]DRILON A，NAGASUBRAMANIAN R，BLAKE J F等.一项下一代TRK激酶抑制剂的研究结果获得了TRK融合阳性so患者对先前TRK激酶抑制剂的耐药性。眼睑肿瘤[J]。癌症发现，2017，7(9): 963972。
[6]LASSEN U，ALBERT C . M，KUMMAR S等.拉罗替尼在TRK融合癌中的有效性和安全性:一项在年龄和肿瘤不可知论方法中显示一致性的扩展临床数据集[J] .2018: 18 .
东健。实体肿瘤靶向药物疗效评价标准的现状与展望[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2015，22 (4): 413419。
[8]肖典；周信博；Trk小分子激酶抑制剂的研究进展[J].临床用药杂志，2017(12 VO 15):7879。
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作者:赵延昌