CCHRPP专家共识|临床试验安全性报告指南(试验版)

起草专家(按字母顺序排列)

中国人民解放军白南总医院

青岛大学曹禺附属医院

陈小云上海中医药大学附属龙华医院

范拜耳医药保健有限公司

范乔宇RDPAC光伏工作组/辉瑞

蒋一丰第一人民医院

刘海涛瑞士维森医药咨询公司

上海交通大学医学院附属路岐仁济医院

申一峰上海精神卫生中心

盛爱娟首都医科大学附属北京佑安医院

唐雪RDPAC光伏工作组/辉瑞公司

万邦Xi泰美医疗科技

王静RDPAC光伏工作组/拜耳医药保健

吴磊RDPAC

夏RDPAC PV工作组/诺华制药

许中缘南方医科大学南方医院

岳庙拜尔医药保健有限公司

审计专家(按字母顺序排列)

陈永川第三军医大学西南医院

深圳市生物医学伦理审查委员会

广东省人民医院

王秀琴江苏省医院

王首都医科大学附属佑安医院

熊宁宁南京中医药大学附属医院

第一章总体考虑

根据国际人用药品技术要求协调委员会(International Council for harmonization of Technical Requirements of Human drugs，以下统称为ICH)相关指导原则和2020版《中国药品临床试验管理规范》(以下统称为GCP 2020)。申办者、研究者、临床试验机构和伦理委员会有责任保护受试者的安全。相关方应通过沟通和审查安全性数据来关注受试者的安全性。申请人作为临床试验的主要负责人，应当将保护受试者权益和安全作为临床试验的基本考虑；伦理委员会有权中止或终止未按相关要求实施的临床试验，或受试者出现意外的严重损害；研究者及其临床试验机构是保护受试者权益的责任主体。

在2020版GCP中，旧版GCP的研究者在发现严重不良事件后及时向申请人、临床试验机构、伦理委员会、药品监督管理部门和卫生主管部门报告，并调整为研究者向申请人报告SAE进行评估。然后向所有参加临床试验的研究者及其临床试验机构和伦理委员会报告评价后的疑似意外严重不良反应(以下简称SUSAR)，并向国家药品监督管理部门和卫生主管部门报告。研究者收到申办者提供的临床试验相关安全性资料后，应及时签收，并将申办者提供的SUSAR报告上报伦理委员会。

在此背景下，临床试验机构和伦理委员会应考虑更新其安全性信息收集、审查、分析和审查流程，以指导药物注册申请项目(如细胞和免疫治疗等临床试验)的申办者、研究者和研究人员及时向临床试验机构和伦理委员会提交安全性报告。

因此，中国提高临床研究能力与保护受试者高峰论坛(CCHRPP)组委会和中国外商投资企业协会药物研发行业委员会(RDPAC)召集行业专家成立工作组，参考ICH-GCP-E6(R2)、GCP版本2020、ICH E2B(R3)安全性消息处理和病例安全性报告技术规范、药物临床试验期间快速安全性数据。

下图概述了安全报告的路径。

注:1)本例中，申请人向研究员提交SUSAR，研究员提交伦理和制度为主线(实线)，申请人直接提交伦理和制度为辅助线(虚线)。有关提交途径的更多建议，请参考本* * *知识的第4.1节。

研究者需要向申办者报告所有的SAE，并收到申办者评估的SUSAR报告，以评估是否有必要采取相关措施保护受试者的权益。临床试验机构作为药物临床试验中受试者权益保护的责任主体，应当通过研究者确认相关措施是否落实，受试者权益是否得到妥善保护。

申办方应有效传递有意义的安全性信息，在确保信息盲的基础上，尽可能向研究者、其临床试验机构和伦理委员会提供全面的研究药物安全性信息。风险效益结论性信息的重要性大于对单一事件的简单描述。

研究者及其临床试验机构应重点关注中心内的所有安全事件；伦理委员会重点关注可能影响受试者安全、临床试验实施和伦理委员会同意的SUSAR和安全性事件。同时，研究者、临床试验机构和伦理委员会也需要关注非中心的同一药物的SUSAR——关注所有中心的同一研究药物的安全性，就是关注研究药物的整体安全性。

第2章研究者填写SAE报告。

2.1时限及要求

研究者应立即以书面形式向主办方报告严重不良事件，通常在24小时内，除非研究计划中另有约定。

作出书面报告时，应当保证报告内容的完整和准确，以便为申请人提供评价。如果一份患者报告包含多个SAE事件，则特征(严重性、开始和结束时间、相关性判断等。)的详细描述。

2.2相关性判断

应遵循方案的规定，对“药物”与“事件”的相关性做出科学判断并提供依据。常见的“相关”“不相关”二元分类，或者“肯定相关”“大概相关”“大概不相关”“肯定不相关”多重分类。基于保守原则，我们应该更谨慎地判断不相关/可能不相关。

2.3使用标准化表格

2020年GCP要求申请人向所有参与临床试验的研究人员和临床试验机构、伦理委员会、药物监管部门和卫生部门报告SUSAR。为了减轻负担，提高效率，建议使用符合E2B要求的标准化表格(尽可能覆盖所有领域)。参见SAE/SUSAR报告表的附加模板。如果可能，可以整合严重不良事件报告、电子病例报告或药物警戒系统。应注意使用受试者的匿名信息。

第三章保荐机构对安全事件的处理

数据收集和报告的原则应符合GCP 2020的相关要求以及药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序。

申请人从任何来源收到安全性相关信息后，应立即进行分析和评估，并根据事实做出科学、独立的判断，包括严重性、与试验药物的相关性以及是否为预期事件。

3.1不同意见的处理

在评估事件的严重性和相关性时，如果与研究者持有不同意见，尤其是有贬低研究者判断的意见(例如，将研究者判断为相关的事件判断为不相关)，申请人必须给出理由。如果在相关性判断上不能达成一致，任何一方不能排除与实验药物的相关性，也应迅速上报。

3.2保守原则

在撰写评价报告时，申请人需要明确判断相关性的依据。要慎重判断相关性，在没有确凿依据判断为不相关时，倾向于判断为相关。

第四章SUSAR报告提交伦理

本节中提到的SUSAR报告提交是指单独的SUSAR报告。

4.1流程

见上图——安全报告的路径。重复报告容易造成不必要的混乱。在相关实践中，FDA也明确表示申办者和研究者不需要重复报告。因此，建议选择科研人员为主，申请人为辅的提交模式(申请人可以不直接提交)；也可以约定以申请人提交为主，研究者提交为辅，或者两者兼而有之。

实践中要取得对方的收据，包括申请人收到研究者的收据和研究者收到伦理委员会的收据。其中，后者可以作为申请人向伦理委员会提交的证明。

4.2跨中心和跨项目提交

在向研究人员及其临床试验机构发送SUSAR报告时，申请人应特别注意:将同一试验药物所有研究项目中任何一个中心的报告发送给参与该药物临床试验的所有研究人员、临床试验机构和伦理委员会。

4.3开始和结束时间

上市前临床研究，自临床试验批准之日/国家药品审评机构默示许可之日起算；上市后承诺研究，开始时间为实验正式开始时间。

结束时间是最后一名受试者在中国随访的结束日期。研究者应当向申请人报告在临床试验结束后或者对审评结论和批准结论的随访结束后发生的SAE，属于意外的严重不良反应的，也应当及时报告。

4.4时间限制

应遵循7天和15天的快速报告要求，即:

(1)对于致死性或危及生命的意外严重不良反应，申请人在第一时间获知后应尽快报告，但不超过7天，并在随后8天内报告和完善随访信息。(首次通知申请人的日期是第0天)

(2)对于非致死性或危及生命的意外严重不良反应，申请人在第一时间获知后应尽快报告，但不得超过15天。

4.5格式

SUSAR报告应与标准化和结构化信息一起提交，如SAE/SUSAR报告表和国际医学科学组织理事会(以下统称为CIOMS)表。应在提交时提供结构化信息，以便进行伦理统计；报告的全文可以作为PDF附件发送，以便于阅读。

4.6死亡

除了满足SUSAR的一般要求外，研究者还应向申请人和伦理委员会提供其他所需的信息，如尸检报告和最终医疗报告。

4.7语言

原则上，报告应采用简体中文。对于原始资料为英文的报告，为了实现E2A速报，可以在第一时间提交英文版报告，后续报告可以英文加中文提交。

4.8区分中心报告和非中心报告

在实际审查中，伦理委员会根据情况决定审查方式:对我中心的SUSAR报告，重点关注受试者的安全性及后续治疗和相关性判断；对于非中心报告，重点关注试验药物风险获益的整体趋势。

所以可以用一些方法来鉴别SUSAR是否发生在本中心，比如报告本身或者求职信。

4.9盲态要求

对于盲项目，申请人在发送SUSAR报告时，应特别注意在整个提交过程中保持盲；特殊情况下(如急症失明)，可根据双方约定告知相关当事人。

第五章可持续发展报告提交机构

药物临床试验机构负责保护受试者在药物临床试验中的权益。旧版GCP没有明确规定向机构报告SUSAR等安全信息，导致国内机构的工作流程和要求不同。

2020版GCP规定，申办者应迅速向所有参与临床试验的研究人员、其临床试验机构和伦理委员会报告疑似和意外的严重不良反应。申办者在药物研发期间提供的安全性更新报告应当包括对临床试验风险和收益的评估，相关信息应当通知所有参与临床试验的研究者及其临床试验机构和伦理委员会。各院校应结合GCP 2020的要求，积极修订自身的标准操作程序，以满足新的要求。

SUSAR提交的实际操作请参考4.1中提交伦理的流程，建议选择以研究者为主，申请者为辅的提交模式(申请者可以不直接提交)；也可以约定以申请人提交为主，研究者提交为辅，或者两者兼而有之。

机构应指定专人负责接收和审核SUSAR报告和安全更新报告。

机构收到SUSAR报告和安全性报告后，应审查并归档，必要时与研究者沟通报告内容和处理方法，与伦理委员会沟通并协调其处理受试者保护事宜，并填写交接记录或收据。

第六章保荐人提交DSUR

开发安全性更新报告(以下简称DSUR)的主要目的是全面、深入地回顾和评价报告期内收集的与在研药物(无论是否上市)相关的安全性信息。

6.1流程

根据GCP 2020的要求，作为阶段性安全性总结，申请人需要告知所有参与临床试验的研究人员、其临床试验机构和伦理委员会。

6.2提交的内容和要求

6.2.1 DSUR摘要和结论信息

根据ICH E2F的建议，申请人可以使用DSUR的执行摘要提交，并按相应要求补充严重不良反应清单，简要说明DSUR报告期内获得的有效性和安全性信息的任何变化以及为解决临床研发项目中新的安全性问题已经采取或将要采取的措施。

6.2.2当道德规范要求时，提供完整的DSUR信息。

伦理委员会可能要求申请人在提交时提供完整的DSUR信息。

撰写和提交DSUR的具体要求，请参考ICH-E2F和CDE即将发布的R&D期间安全更新报告的要求和管理规定，具体包括但不限于以下内容:

前言，包括报告周期和报告序号。

研究药物作用机制、治疗分类、适应症、剂量、给药途径和剂型。

研究的适应症和人群

临床试验的覆盖范围

简要解释和说明DSUR中未包含的信息，以及为一种研究药物提交多份DSUR的原因(如果适用)。

受试者累积暴露量的估算

列表状态(全球)

总体安全评估总结

重大风险概述

出于安全原因采取的措施，包括对研究者手册的重大修改。

结论，风险-收益相关结论

6 . 2 . 3 DSUR中盲信息的处理

当申请人向药监部门提交DSUR时，清单中的可疑药物一栏可能包含盲后试验药物的信息。在为研究人员生成严重不良反应列表时，应注意隐藏盲信信息。确保研究人员总是在盲目状态下查看安全信息。

6.3时间限制

应根据ICH-E2F和CDE发布的R&D期间安全更新报告的要求和管理规定提交年度报告。报告期原则上不超过一年。

第七章信息管理建议

研究者、临床试验机构和伦理委员会使用信息系统管理安全性信息的，应当确保信息系统具有以下功能:上传和接收安全性信息、安全性信息审查、风险提示、伦理审查和痕迹记录。如果信息系统能够与申办方的药物警戒系统连接，并与安全信息进行交互，安全信息的管理效率将进一步提高。

7.1上传安全信息

研究者可以在线填写SAE报告的部分或全部信息，或将填写好的SAE报告上传至系统。

除非另有规定，研究人员可以使用标准化的SAE模板填写报告，以确保安全信息的充分和完整。

上传后，研究者可以通过系统将SAE报告发送给申请人，系统会自动提示发送报告的时限。

7.2安全信息的接收

研究者及其临床试验机构和伦理委员会可以接收申办者的SUSAR报告，签收阅读并保留签收记录。

7.3安全信息审查

临床试验机构和伦理委员会可以系统地审查所有SUSAR报告的列表和每个报告的具体细节。该系统需要能够提出我们中心的每个研究项目的SUSAR事件列表。列表字段包含以下信息:

报告摘要:受试者编号、研究药物、不良事件名称。

管理信息:区分中心和非中心的SUSAR报告。

临床试验机构和伦理委员会可以通过列表公开相应的报告信息，对单个SUSAR报告进行审核，积累审核意见。

7.4电子信息存储和传输的合规性

报告的传输和存储应加密，以确保数据安全。

7.5统计分析和风险预警

信息系统应能统计临床试验项目中的安全性数据，并给出分析结果和风险预警，如:统计每个项目中各种SUSAR报告的数量(SOC-PT)，也统计中心涉及的所有项目的SUSAR报告，以提示对风险项目和药物的关注。具体的预警方式可以是:当关注的事件数量达到设定的要求(如事件数量、发生频率)时，系统会触发预警信号，可以通过邮件、短信等方式发送。，有助于及时评估考试风险和受试者的安全。

7.6伦理审查

信息系统应具有协助伦理委员会审查和提高效率的功能。

如果通过统计分析和风险预警，系统识别出某项临床试验的方案或操作流程需要评估甚至变更，系统可以完成安全性信息的整理、计划、安排、总结等任务。

7.7审计追踪

信息系统需要完全满足GCP对信息系统的要求，特别是在电子记录和电子签名方面，并根据GAMP) 5完成系统验证。系统可以记录投稿痕迹，包括研究者及其临床试验机构的回执记录。同时，系统可以记录系统中的所有操作记录，形成完整的数据和证据链，最终保证研究者和投标人的合规性。

参考资料:

1.药物临床试验质量管理标准，2020年，国家医药产品监督管理局，国家卫生健康委员会。

2.ICH E6 (R2)良好临床实践，2016，ICH

3.ICH)安全信息处理和病例安全报告技术规范，2018，国家医疗产品管理局。

4.药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序，2018，国家医疗产品管理局。

5.药物评价中心关于药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序有关问题的通知，2018，国家医药产品管理局药物评价中心。

6.ICH E2F开发安全性更新报告，2011，ICH

7.ICH E2A临床安全数据管理:定义和快速报告，1994，ICH

8.临床研究者、申办者和IRB指南。向IRB报告不良事件——改善人体受试者保护，2009年，FDA

9.干细胞临床研究管理办法(试行)，2015，国家卫生计生委，中国食品药品监督管理局。

10.体细胞疗法临床研究与转化管理办法(试行)(征求意见稿)，2019，国家卫生健康委员会。

附件1: SAE/SUSAR报告模板