MSC的主要功能是什么？
MSC具有多种功能，如分泌多种细胞因子、支持造血、强免疫调节、促进组织器官的自我修复等。，并能有效治疗多种疑难杂症。本文对临床试验中注册的临床试验进行统计分析，并结合已发表的临床文章综合分析MSC临床治疗的有效性。
一.总体分析
在全球范围内，* * *已经注册了超过600个临床试验项目(截至2015)，覆盖五大洲(亚洲、欧洲、大洋洲、非洲和美洲)(图1)，其中东亚地区的189个项目处于领先地位，但考虑到中国目前的政策，估计，
注册的临床试验正在逐渐增加。在600多项临床试验中，以ⅰ期和ⅱ期临床试验为主，重点评价MSC临床应用的安全性和初步有效性(图2A和2B)。大多数研究项目的状态都非常明确，只有20%左右的项目无法从clinicaltrials网站上找到当前状态(图2C)。尚在开发的项目389个，已关闭的项目287个(图2D)；在已经完成的137项目中，只有36个项目可以发表专业文章(图2E)。
根据已发表的专业文章，MSC治疗的疾病涉及心脑血管疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、免疫系统疾病、造血系统疾病、神经系统疾病、运动医学(图3)。
二、系统疾病分析
1，心脑血管疾病
MSC能分泌丰富的促进血管生成的生长因子，不仅能促进内皮细胞形成管状结构，还能稳定新生血管，促进成熟，抑制损伤细胞的凋亡。这些功能特性有利于MSC治疗心脑血管疾病。一项ⅱ期临床试验表明，经股动脉分两次(间隔45天)输注自体骨髓细胞(混合细胞，包括造血干细胞和间充质干细胞)，改善了下肢缺损的血液灌注，降低了下肢严重缺血的截肢率[1]。采用I-II期随机对照双盲多中心临床试验，观察和评价肌肉注射同种异体骨髓MSC(2x106细胞/kg)治疗严重肢体缺血的疗效。治疗6个月后，治疗组与对照组的IFN-γ、IL-1和TNF-α无明显差异，但治疗组缺血肢体疼痛减轻，缺血区远端血供恢复良好
脑缺血区周围局部注射骨髓间充质干细胞治疗脑卒中(发病后6个月以上)的临床研究，***18例患者，均未接受康复治疗。经过1年的观察评估(ESS、NIHSS、mRS和F-M总分及运动功能评分)，各项评分均有提高；但所有患者均有不同程度的局部注射引起的副作用(分析与MSC无关)，包括头痛、恶心呕吐、抑郁、肌张力增高、乏力、血糖升高、C反应蛋白升高[3]。另一项涉及12例脑卒中患者(发病后36-133天)的非盲临床试验发现，静脉注射BM-MSC一周后，NIHSS评分明显改善，缺损区面积减少20%。静脉注射BM-MSC患者没有脑内局部注射的副作用[4]。
心肌缺血区局部注射自体骨髓MSC，可先逆转缺血区心肌重塑，再改善缺血区心肌功能[5-7]。ⅰ-ⅱ期多中心随机安慰剂对照双盲临床试验，自体骨髓MSC局部注射治疗慢性缺血性心肌病，一年后缺血面积减小，6分钟步行距离增加，但左心室射血分数无改善；同时证明骨髓MSC治疗组的治疗效果优于骨髓单核细胞(BM-MNC或BMC)治疗组[7]。一项多中心临床试验以左心室射血分数为主要评价指标。观察急性心肌梗死患者经冠状动脉内注射自体骨髓MSC治疗(急性心肌梗死发病后1个月给予自体骨髓间充质干细胞单一治疗)。6个月后，单光子发射计算机断层扫描显示左心室射血分数明显改善(与对照组相比)，但其他指标无明显改善[8]。
另一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，单次外周静脉注射同种异体骨髓MSC治疗急性心肌梗死，在短时间内显著增加患者射血分数，减少室性心动过速，降低左心室收缩末期容积；虽然在6个月时，骨髓间充质干细胞治疗组和安慰剂组的超声心动图射血分数没有差异，但在3个月和6个月时，治疗组的左心室射血分数明显高于安慰剂组[9]。
在中国进行了一项多中心、双盲对照临床试验。单次冠状动脉内注射同种异体脐带间充质干细胞治疗急性心肌梗死后，治疗组的心功能和缺损区血流灌注明显优于对照组。18个月后左室射血分数高于对照组，左室收缩末期容积下降[10]。即使心脏搭桥手术后，结合缺血区局部注射自体骨髓MSC，不仅瘢痕面积缩小，左心室射血分数增加，而且缺血区侧支循环血流量增加，心功能得到一定程度的恢复[11]。
许多研究表明，骨髓MSC在治疗心脏病时可以显著改善心脏的某种功能，但这种单次注射的效果只能维持几个月[7，12-15]。
2、肝病
骨髓干细胞短期内可以改善肝功能，但长期效果不好[16-18]。而且骨髓干细胞中含有造血干细胞和间充质干细胞，还有少量其他干/祖细胞，所以很难评价骨髓干细胞是通过哪种干细胞发挥作用来改善肝功能的。
2009年，瑞典报道了自体骨髓MSC治疗肝硬化的I-II期临床试验结果，进一步证明骨髓MSC治疗可以降低终末期肝病评分，改善肝功能，降低转氨酶和胆红素，未发现不良反应[19]。
2011中山大学第三附属医学院报道了自体骨髓MSC治疗乙肝肝衰竭的大样本临床研究。MSC治疗后(单剂量加肝介入)短期(一个月)效果明显，肝功能改善，MELD评分下降，但治疗组与对照组的长期生存率(约50%)无差异，肝癌发生率无差异[20
2012北京302医院报告了同种异体脐带MSC外周静脉输注治疗乙肝肝衰竭(慢加速)的临床研究结果，按细胞数0.5x106/kg，每4周1次，分3次治疗；与对照组相比，治疗组肝功能明显改善，MELD评分降低，长期生存率提高至70%左右(对照组为40%)。
2015成都军区总医院报告了同种异体脐带MSC治疗肝硬化(终末期肝病)的临床研究结果。单次肝动脉局部注射后，人均细胞数为3x107/。治疗半年后，肝功能有所改善，MELD评分略有下降(从8.49降至7.57)，但未提及患者总体生存率[265438+。
3、免疫性疾病
基于其强大的免疫调节能力，MSC首先被用于造血干细胞移植和异基因造血干细胞移植后激素耐受的急性移植物抗宿主病(GVHD)的治疗。MSC(1-5x106/kg剂量)和造血干细胞移植治疗白血病的多中心I期临床研究表明，MSC输注无明显副作用，对患者恢复有一定作用，但作者明确指出，MSC的最佳剂量和治疗频率仍需进一步研究[22]。MSC促进造血干细胞移植的ⅱ期临床试验中，未发现短期或长期毒性。治疗组和对照组ⅱ级急性移植物抗宿主病累计发生率分别为565，438±0.8%和38.9%，慢性移植物抗宿主病累计发生率分别为565，438±0.4%和74.65，438±0%。两年后，治疗组和对照组患者的生存率分别为69.7%和64.3%[23]。这些结果再次证明MSC和造血干细胞移植需要优化治疗方案，重点是MSC的剂量和治疗频率。
LeBlanc等人率先开展了MSC治疗严重急性肝肠GVHD的临床研究，肝肠临床指标恢复较快。一旦终止环孢素A治疗，患者的GVHD复发，但第二次输注MSC仍然有效[24]。后来Le Blanc等进行的MSC治疗GVHD的ⅱ期临床试验表明，激素耐受的急性GVHD患者对MSC治疗仍然敏感，临床症状缓解，生存期延长，且无明显毒副作用[25]。MSC对GVHD的有效治疗也出现在儿童身上，且表现出良好的耐受性和安全性[26]。
MSC具有很强的免疫调节作用，降低自身免疫性炎症的活性，刺激肠黏膜的修复过程，促进肠溃疡性病变的修复。异基因骨髓MSC治疗难治性Crhon病的ⅱ期临床试验，2x106MSC/kg，每周1次，连续4次。42天后，患者的平均CDAI评分从370下降到203，生活质量继续改善[27]。MSCs可作为溃疡性结肠炎治疗的一个新的研究方向。
脐带MSC用于治疗重症和难治性系统性红斑狼疮，选择16例难治性或重症SLE患者进行脐带MSC输入治疗。结果显示，所有患者均明显恢复，SLE疾病活动性评分明显改变，并伴有外周血Treg细胞增多，相关细胞因子Th1与Th2平衡重建，证明MSC可改善SLE疾病活动性，减少炎症因子[28]。同样的机制也出现在类风湿性关节炎(RA)的治疗中。脐带MSC通过调节患者的免疫系统，增加外周血中Treg细胞的含量，减少远端关节的炎症浸润，可以明显改善远端关节的活动度，大大提高RA患者的生活质量[29]。
MSC的免疫调节功能对多发性硬化(MS)和肌萎缩侧索硬化(ALS)有一定的治疗作用。在I-II期临床试验中，15名MS患者和19名ALS患者接受了鞘内或静脉内自体骨髓MSC输注治疗。经过6个月的治疗，ALS患者的平均ALSFRS没有明显下降，但MSC患者的平均EDSS评分从6.7下降到5.9。MS患者和ALS患者外周血中的Treg细胞都有一定程度的增加[30]。另一项多中心ⅱ期临床试验也证明，自体骨髓MSC在一定程度上改善了MS患者的病情[31]。
4、其他系统疾病
在异基因骨髓MSC治疗重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)的临床试验中，设计了安慰剂对照组，并随机分配到该组。治疗组每月1次，共4次，1x108细胞/人。短期内肺功能有所改善，但2年后治疗组与对照组肺功能检查(PFT)和生活质量指数无显著差异，但治疗组患者C反应蛋白明显。
MSC治疗ⅰ型糖尿病的随机对照临床研究表明，单次注射自体骨髓MSC(2.1-3.6x106细胞/kg)可保护和维持胰岛β细胞的残余功能，而对照组胰岛β细胞逐渐被破坏，但MSC不能替代降糖药物[33]。
局部关节内注射自体脂肪MSC治疗骨关节炎(I-II期临床试验)，剂量1x108可减轻关节局部炎症，减轻疼痛，改善膝关节功能，促进关节软骨再生；6个月后，WOMAC评分下降，而KSS膝关节评分和KSS功能评分显著增加[34]。
自体骨髓间充质干细胞治疗慢性脊髓损伤的ⅰ期临床试验。6个月后，所有患者皮肤触感改善，神经功能改善，受伤部位面积缩小。根据美国脊髓损伤协会(亚洲)的损伤分类，治疗后患者从A级降至B级或C级[35]。
一期临床试验小样本(6例)，自体骨髓MSC用于治疗肾移植术后持续轻度排斥反应患者，剂量为1-2x106MSC/kg，两次，间隔1周；经过3个月的治疗，虽然患者的整体免疫系统没有明显变化，但患者的血液IFN-γ浓度有所下降，并能消除肾小管间质炎，抑制肾间质纤维化[36]。另一个大样本(159例)随机对照临床研究，发现治疗组无激素抵抗，肾功能恢复快。经过1年的观察，治疗组的感染风险远低于对照组[37]。
1例68岁难治性重型再生障碍性贫血(不符合造血干细胞移植要求)患者，用环磷酰胺预处理，第二天静脉注射异基因骨髓MSC(2x106细胞/kg)，三周后第二次用MSC治疗(6x106细胞/kg)。虽然患者的血象在55天后没有明显改善，但还是死于真菌感染。
支气管内注射异基因脐带血MSC治疗支气管肺发育不良早产儿(BPD)结果显示，治疗7天后IL-6、IL-8、MMP-9、TNF-α、TGF-β1显著下降，整体病情缓解。异基因脐血单个核细胞(MNC)联合异基因脐带MSC治疗儿童孤独症疗效明显，原因是患者社会行为、CARS评分、ABC评分和CGI评价的改善[39]，脑脊液中HGF、BDNF和NGF的含量增加[40]。
以上列出的MSC的临床研究/试验结果表明，MSC可以治疗多种疾病，尤其是疑难杂症(不限于上述疾病)，但这只是对其有效性的初步研究，治疗疾病的最佳治疗方案尚未明确，治疗机制需要更多的探讨。
奥西里斯公司死在美国国内市场，说明MSC要上市做药物还需要做更多的工作，包括其治疗方案需要进一步优化，通过提高MSC本身的细胞质量可以进一步提高疗效。
虽然目前MSC的临床应用面临各种困难，但MSC治疗的有效性就像大海中一颗闪亮的珍珠，指引着正确的航向。