什么药对治疗帕金森病病特别有效？
问题1。左旋多巴具有神经毒性——氧自由基会损伤神经元吗？
这个问题源于左旋多巴使用后的长期不良反应，学者们从多方面进行了探讨。有研究发现，高浓度左旋多巴对体外培养的多巴胺能神经元有毒性，存活的多巴胺能神经元数量减少。然而，其他学者认为，左旋多巴治疗的患者纹状体中左旋多巴的浓度远低于实验室中给出的浓度，培养的多巴胺神经元缺乏正常大脑应有的保护作用。研究证实，在含有神经胶质细胞的培养基中，多巴胺能神经元可以免受左旋多巴的毒性损伤。
在动物实验中，一些研究表明左旋多巴增加了用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)和6-羟基多巴(OHDA)治疗的动物模型中的神经元损伤。然而，一些研究结果表明，左旋多巴治疗6个月后，对帕金森病模型小鼠剩余的多巴胺神经元没有毒性，甚至神经元的恢复增加。
在临床研究中发现，正常人服用大剂量左旋多巴不会引起多巴胺能神经元损伤。但这并不代表左旋多巴对帕金森病黑质神经元的影响。帕金森病患者的黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常人的防御机制完好无损。
总之，没有确切的证据表明左旋多巴对帕金森病患者的黑质神经元有毒性作用。虽然不排除毒性的可能性，但不能仅仅因为这个原因就限制左旋多巴的使用。
无论如何，与左旋多巴时代之前相比，服用左旋多巴的帕金森病患者的死亡率和致残率显著下降。问题是，作为目前治疗帕金森病最有效的药物，左旋多巴的使用是否应该推迟，因为它的“蜜月期”约为3-5年，其他药物也有效，甚至可能对较年轻的患者有保护作用？大部分专家的答案是肯定的，但具体到什么年龄还存在争议。
问题2。左旋多巴的使用原则
在1998年中华医学会神经病学分会提出的原发性帕金森病治疗方案中，左旋多巴的使用遵循“细水长流，不求全效”的原则，即在疗效基本满意的情况下，尽可能给予最小剂量。用药初期，要从小剂量开始，逐渐滴定至所需剂量。盲目追求眼前疗效，不考虑患者长远利益而加大左旋多巴剂量，是短视的。
体外实验证实，高剂量左旋多巴(100 ~ 250μ mol/L)增加培养的多巴胺神经元的死亡，而低剂量左旋多巴(50μ mol/L)减少培养的多巴胺神经元的死亡，增加神经元的数量。临床研究也证实，大剂量或长期使用左旋多巴是运动并发症的主要原因。运动并发症的关键在于纹状体多巴胺受体的脉冲样刺激，其机制可能是:①纹状体多巴胺能末梢的丢失降低了多巴胺储存和释放的调节功能；②间歇给予半衰期短的多巴胺能药物。上述理论已被一系列动物实验和临床研究证实。
对于有动作波动或异常行为的人，可采取以下措施:
(1)寻找交点，获得较好的疗效而不引起异常变化；
(2)增加服用次数，减少每次剂量，保持每日剂量不变；
③改用控释剂型；
④使用其他药物，如多巴胺受体激动剂，减少多巴胺的用量；
⑤加入儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂(COMTI)。
问题3。左旋多巴开始使用时是否给予控释剂型？
长期服用复方左旋多巴标准片后(目前国内只有美多巴)，运动波动症状可通过改为长效控释剂型(国内只有希尼美)得到控制或改善。因此，一些医生主张在开始使用左旋多巴时应使用控释剂型，以减少运动波动的发生。但是，大多数医生认为开始时不应使用控释剂型。理由是:①改用控释剂型？需要增加30%左右的剂量；2贵；③并没有比复方左旋多巴标准片提供更多的临床改善。④一项前瞻性双盲对照研究表明，早期患者单独使用控释片与普通片相比，运动并发症的发生率和发生时间无差异。
因此，在决定开始使用左旋多巴时，应首先使用复方左旋多巴标准片。
问题4。帕金森患者出现功能障碍需要对症治疗时，是否首选左旋多巴或多巴胺受体激动剂？
多巴胺受体激动剂是一类直接刺激多巴胺受体的药物，其分子结构可能与多巴胺部分相似。最初，多巴胺受体激动剂作为左旋多巴的辅助药物用于晚期运动并发症患者，其优点如下:
①直接作用于受体。
②循环血浆中的氨基酸不被激动剂竞争性吸收并转运到大脑。
③市面上的多巴胺受体激动剂半衰期长，提供持续刺激。
④无氧化代谢，无自由基。
因此，目前帕金森病患者需要症状治疗时，建议首先选择激动剂。
目前，中国市场上常用的激动剂有三种:溴隐亭、高培朴容素(谢亮星)和泰国舒达。
溴隐亭是首个多巴胺激动剂和麦角衍生物。作用于D2受体并对D1受体有微弱作用。临床研究表明，左旋多巴作为辅助药物，可以改善晚期帕金森病患者的运动功能障碍，减少运动障碍和运动波动。另一项研究表明，溴隐亭等药物在前6个月的疗效与左旋多巴相似，之后疗效低于左旋多巴。
朴槿惠苏灿减少并发症的发生。一项研究表明，聚乙二醇朴容素组的运动波动发生率在治疗一年后为6.1%，三年后为16.3%。左旋多巴组在治疗一年后为18.5%，三年后为32.9%。
无论是否加用左旋多巴，初始治疗组运动障碍的发生率(20%)明显低于左旋多巴组(45%)。
普拉克索是另一种非麦角D2和D3受体激动剂。一项双盲随机对照研究(2年)显示，试验结束时普拉克索组的运动波动发生率为28%，左旋多巴组为51%。普拉克索组运动障碍的发生率为10%，左旋多巴组为31%。这种药物目前正在中国进行三期临床试验。
多巴胺激动剂减少并发症的机制可能是长效激动剂提供持续的多巴胺能刺激。
多巴胺激动剂也可能具有神经保护作用。一些实验室研究证明，与左旋多巴相比，溴隐亭和罗匹尼罗可以显著降低MPTP处理的猴模型中运动障碍的发生率和严重程度，并可以保护培养的多巴胺能神经元免受左旋多巴和6-OHDA的毒性作用，罗匹尼罗可以保护黑质神经元，增加SOD转基因小鼠的存活率。其机制可能是:
激动剂的使用减少了左旋多巴的剂量，并使左旋多巴介导的氧化代谢物最小化。
刺激D2受体减少多巴胺的合成和代谢。
抗毒作用和清除自由基作用。
提供受体介导的抗凋亡作用。
恢复纹状体的多巴胺能能力，降低丘脑底核谷氨酸盐的过度活性及其兴奋毒性。
多巴胺受体激动剂的剂量从小剂量逐渐确定到合适的剂量，避免近期出现各种不良反应。
问题5。滥用安坦
安坦治疗帕金森病震颤的确切机制尚不清楚。一般认为基底神经节的多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。帕金森状态存在不平衡。临床上胆碱能药物可加重帕金森症状，而抗胆碱能药物可减轻帕金森症状，支持了这一观点。
在国内，安坦因价格低廉、用量过大而被广泛使用，甚至出现明显的认知障碍等不良反应。一些强直多动的患者也在服用安坦。事实上，安坦对帕金森病的疗效仅限于震颤，对多动、僵直、姿势障碍无疗效，尤其对老年人。
安坦有明显的中枢不良反应，包括记忆障碍、精神错乱、幻觉、镇静焦虑、运动障碍等。患者经常抱怨自己健忘，在家什么都找不到。8毫克安坦可引起老年患者精神障碍和幻觉。外周副作用也很常见，包括口干、视力模糊、便秘、恶心、尿潴留、出汗障碍、心动过缓等。因此，患有青光眼或前列腺肥大的人应慎用。
基于上述原因，选择安踏时应满足以下标准:
①多用于年龄较小的患者(≤ 60岁)；
②以静息性震颤为主要症状(对强直、多动、步态和姿势障碍无明显疗效)；
③认知功能正常。
问题6。关于神经保护疗法
对帕金森病来说，最理想的保护性治疗是去除病因。但到目前为止，其病因不明，可能与遗传和环境因素有关。目前，保护性治疗不是针对病因，而是针对发病过程中的一些中间环节，以延缓或阻止疾病的进展。研究表明，许多机制参与了帕金森病的发病，如氧化应激、神经毒性易感性、兴奋性氨基酸的毒性作用、免疫因素和细胞凋亡。
目前已进入临床使用的保护性治疗药物，是公认但仍有争议的丙炔苯丙胺(纪宁，米多丙基)。Datatop是对帕金森病进行的规模最大、持续时间最长的神经保护研究。结果表明，丙炔苯丙胺可以延缓功能障碍的发展，延缓左旋多巴的使用，改善运动症状。与复方左旋多巴或溴隐亭组相比，丙炔苯丙胺可延缓统一帕金森病评定量表的恶化。另一项研究也发现，丙炔苯丙胺与复方左旋多巴合用，可以减少左旋多巴的剂量和运动波动。因此，一些学者认为该药物可能具有神经保护作用。但对上述研究结果的解释还存在一些问题:炔丙基苯丙胺具有一定的改善症状的作用，因此左旋多巴应用的延迟可能是症状治疗的效果，也可能是神经保护治疗的结果，有待进一步研究。
丙醛的神经保护治疗机制可能是抑制单胺氧化酶B (MAO-B)，从而阻断氧化应激，减少自由基生成，减缓神经元变性的速度。实验研究证明，丙炔苯丙胺的代谢产物去甲司来吉兰？DMS具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗凋亡分子如谷胱甘肽、SOD、bcl-2上调，也提示了药物的神经保护作用。其症状改善效果也可能是由于抑制了Mao-B，使多巴胺降解减少，突触间多巴胺增加。
由于其可能的神经保护作用和症状改善，建议在功能障碍发生前首先使用炔丙基苯丙胺。给药方法为5 mg，每日1-2次。因为它最常见的不良反应是睡眠障碍，建议早上和中午服用。
另一个还在研究中，初步结果显示有神经保护治疗作用的是辅酶Q 10，但需要等待最终的研究结果。