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药物生物测定的发展趋势作者:吕会成关键词:生物测定；药理学；药物生物测定是经典的药物检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用给其带来了巨大的挑战和机遇。面对当前的基本形势，阐述了生物测定专业在中药开发、新药开发、药物安全性评价和微生物限度检查中的应用及发展趋势。[关键词]生物测定；药理学；药品是特殊商品，药品质量直接关系到使用者的安全和疗效。随着医药工业的发展，药物检测的方法和水平不断提高。由于现代科学技术的发展和相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次大的变革，使分析化学成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，色谱分析方法应运而生。结构分析、价态分析和晶体分析的研究促进了光谱分析的发展。随着以计算机应用为标志的信息时代的到来，仪器分析发展迅速，为药物检测提供了多种非常灵敏、准确、快速的分析方法[1]。生物测定受到了巨大的挑战，其发展前景引起了我们对药物生物测定的关注。1药物生物学的特点和业务范围1.1药物生物测定(简称生物测定)的定义和特点是利用药物(或药物中的有害杂质)与生物体(或离体器官、组织)的反应来确定药物含量或安全性的方法。生物测定的优点是结果基本符合医学要求，能直接反映药物的疗效或毒副作用，这是其他物理方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍广泛采用这种方法。生物测定法的缺点是检验周期长，微生物有一个生长繁殖过程，动物有一个生理代谢过程。观察分析时间一般为2~7天，有些实验会更长。影响因素很多，包括生物差异、系统操作误差、环境条件等。物品和用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响[2]。因此，中国药典中以生物测定为主的品种正在减少。1.2药物生物测定的业务范围中国药典是法定的药品标准，将药品质量控制项目分为性状、鉴别、检查、含量四类。生物检定的业务主要涉及中西药的检验和含量。其中，药品安全检查最多的项目包括:无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全性试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血性、降压物质、微生物限度等。含量(或效价)测定包括:抗生素的微生物检定，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、催产素、促卵泡激素、促黄体生成素、加压素的生物检定。2药物生物测定的现状由于现代检测仪器的广泛应用，药物生物测定的品种、范围、方法和要求也发生了很大的变化。2.1抗生素含量的品种和范围变化测定。起初，大多数抗生素是通过微生物学方法测定的。随着医药工业的发展，纯化方法不断改进，有效成分更加明确。许多品种的检测方法已改为仪器测定和化学测定。例如，2000年版《中国药典》收录了约219种抗生素，其中15种原料药及其制剂由1995版化学和微生物法改为高效液相色谱法，使方法数达到97种，微生物法仅24种，其中新增9种。预计在本世纪初，HPLC将发展成为中国药典中出现频率最高的仪器分析方法。规定取消抗生素的过期检验，抗生素微生物效价测定工作量明显减少。药物注射剂的热源检查。1942年，美国首次将兔法纳入药典，世界各国药典均有规定。中国药典从1953开始收。自1973以来，鲎试剂已被证明是检测细菌内毒素(热原)存在的敏感试剂。与家兔相比，鲎试验更快速、更经济，操作过程中需要的样本更少，工作量更小。每天可以检测很多样品。美国药典第20版(1980)首次载有“细菌内毒素检查”，USP21版(1985)载有5种注射用水和40种放射性药物。在199110进行的USP22第五次补充，公布了185药品中删除家兔，改为细菌内毒素检查的方法。1995，USP23版注射液的热源几乎被细菌内毒素检查法取代[4]。我国于20世纪70年代开始研究和制备鲎试剂，卫生部于1988颁布了细菌内毒素检查法。《中国药典》1993年第二次增补中有此方法，但未涉及任何品种。于1995正式列入《中国药典》第二部，规定了注射用水、氯化钠注射液等20余种放射性药物并删除了热源试验。2000年版《中国药典》进一步扩充至68种。预计2005年版《中国药典》将继续增加品种，热源项将由内毒素替代。动物试验改为生化试验。2.2实验动物的生物测定离不开实验动物。在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应的灵敏度，用最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物。1988年，国务院颁布《实验动物管理条件》，对实验动物的饲养管、管理和使用作出明确规定，实行标准认证制度，严格管理。根据微生物控制的程度，实验动物分为四个等级:普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物[5]。一般动物实验必须符合清洁级动物的标准，物种明确，无紊乱，无规定疾病。动物等级越高，饲养管理条件越严格，设施投入越大。实验动物是实验研究的活体试剂。它们必须有纯度和数量，背景清楚，来源明确，符合要求才能使用。随着药物纯度的提高，应尽可能用准确的化学物理方法或细胞学方法代替动物实验，检验药物和生物制品的质量，以减少动物的使用。2.3药物生物测定方法的改进和改变为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来开发了一些仪器设备并投入使用，如:抗生素抑菌圈测试仪、微电脑热原温度计、细菌收集器、细菌计数测试仪等。，降低了工作强度，提高了工作效率，使测试结果更加准确可靠。药物生物测定的发展趋势生物测定作为一种经典的方法，一直沿用至今，可见其具有不可替代的特点，在药物检测中发挥着重要的作用。很多老产品改用其他方法控制质量，新产品也将继续离不开生物测定。我们应该充分发挥它的优势，努力克服它的缺点，开拓新的业务范围。3.1微生物限度检查工作量大。为控制药品的细菌限度，美国药典19版首次进行了微生物限度检查，并收录于英国药典1980版。我国卫生部颁布了1990版药品卫生标准和检验方法，中国药典1995版正式收录。2000年版《中国药典》按剂型规定了微生物限度标准，实施范围包括除注射剂和中药饮片外的几乎所有中西药制剂及原料。该检验已成为药典中应用最多的检验项目，占目前地市级药检所实验室工作量的80%以上。在这次检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改善检测条件，使数据准确，探索快速检测的新方法。国家医药产品监督管理局发布了药品包装材料检验试行标准，其业务范围将进一步扩大，这是我们进一步做工作和探索研究的新领域。3.2药物生物测定在中药发展中的作用中国是中药王国。2000年《中国药典》一部* *收载920种，其中中成药398种。有含量测定的有157种，仅占总数的17%。中药成分多，杂质和干扰物质多。复方制剂，尤其是大型复方制剂所含药材的检测难度较大，有大量的研究工作要做。中成药中的杂质，如重金属、残留农药等，达到一定程度就会产生毒副作用，影响药物的安全性[7]。为了使中药制剂进入国际市场，我们在检验的控制项目和内容方法上还有很多工作要做。生物测定可以在毒理学和药理学方面进行研究和探讨，逐步完善质量控制标准，为提高制剂质量发挥更大的作用。3.3新药研发和安全性评价新药研发是一项多学科合作的系统工程。研发组织者在获得一个生物活性化合物后，首先要组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学等方面的专家进行生物医学领域的合作研究，并按照《药物非临床研究管理规范GLP》进行管理。组织药理学、毒理学(包括一般毒理学和特殊毒理学)、病理学、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计学、质量保证等部门相关人员进行讨论，分阶段做出评价[8]。生测可以参与研发或者在这方面给予技术指导。综上所述，药物生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可或缺的检验专业。现代仪器的大量使用不仅会影响其发展，而且会为老虎添上翅膀，展现药物生物测定的新前景。[参考文献] 1倪坤义，田松九，丁丽霞。265438+20世纪药物分析的发展趋势。中国药学杂志，2000，35 (12): 798。