枸橼酸西地那非片的药代动力学

本品口服后吸收迅速，绝对生物利用度约为40%。其药代动力学参数与推荐剂量范围内的剂量成正比。消除肝脏代谢(细胞色素P450同功酶3A4途径)，生成一种活性代谢物，其性质与西地那非相似。细胞色素P450同功酶3A4(CYP4503A4)的强效抑制剂(如红霉素、酮康唑和伊曲康唑)和细胞色素P450(CYP450)的非特异性抑制剂(如西咪替丁和西地那非)合用可能会导致西地那非的血浆水平升高(参见“用法用量”)。西地那非及其代谢物的消除半衰期约为4小时。单剂量口服西地那非100mg后，健康男性志愿者的平均血药浓度见图2:图2西地那非在健康男性志愿者体内的平均血药浓度吸收和分布:本品吸收迅速。空腹口服给药30至120分钟(中值60分钟)后达到血浆浓度峰值(Cmax)。当与高脂肪饮食一起服用时，吸收率下降，平均达峰时间(Tmax)延迟60分钟，平均Cmax下降29%。西地那非的平均稳态分布体积(Vss)为105升，说明西地那非在组织中有分布。大约96%的西地那非及其主要循环代谢物(N-去甲基)与血浆蛋白结合。蛋白结合率与药物总浓度无关。根据健康志愿者服药90分钟后的精液检查结果，可以推断服药后患者精液中西地那非的量小于剂量的0.0438+0%。代谢和排泄:西地那非主要通过肝微粒体酶细胞色素P4503A4(主要途径)和细胞色素P4502C9(次要途径)消除。主要的循环代谢物是西地那非的N-去甲基化物，它将被进一步代谢。n-去甲基化代谢物具有与西地那非相似的PDE选择性，在体外对PDE5的作用强度约为西地那非的50%。这种代谢物的血浆浓度约为西地那非的40%，所以西地那非约20%的药理作用来自其代谢物。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排出(约占口服剂量的80%)，小部分从尿液中排出(约占口服剂量的13%)。通过群体药代动力学研究获得的患者药代动力学参数与健康志愿者相似。老年人特殊人群的药代动力学:西地那非在健康老年志愿者(≥65岁)体内的清除率下降，西地那非及其活性N-去甲基化代谢物的药时曲线下面积(AUC)分别比年轻健康志愿者(18-45岁)高约84%和107%。考虑到年龄差异对血浆蛋白结合的影响，游离(未结合)西地那非及其活性N-去甲基化代谢物的AUC分别增加了45%和57%。肾功能不全:在轻度(肌酐清除率= 50 ~ 80 ml/min)和中度(肌酐清除率= 30 ~ 49 ml/min)肾损害的志愿者中，单剂量口服西地那非50mg的药代动力学没有变化。在有严重肾损害(肌酐清除率≤30ml/min)的志愿者中，西地那非的清除率下降，与同年龄组无肾损害的志愿者相比，药物-时间曲线下面积(AUC)和Cmax几乎增加一倍。此外，与肾功能正常的受试者相比，西地那非的N-去甲基化代谢物的AUC和Cmax在严重肾损害的受试者中显著更高，分别增加了200%和79%。肝功能不全:肝硬化(Child-Pugh分级A、B级)志愿者西地那非清除率下降，与同年龄组无肝损伤志愿者相比，AUC和Cmax分别增加84%和47%。尚未研究西地那非在严重肝损伤(Child-Pugh C级)患者中的药代动力学。因此，年龄超过65岁、肝功能损害、肾功能严重损害会导致血浆西地那非水平升高。这类患者的适宜初始剂量为25mg(见用法用量)。