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青蒿素类抗疟药的临床应用主要是联合用药。

而且这些药物可能有自诱导代谢，所以作为药物使用。

从代谢和动力学角度阐明青蒿素类药物相关的药物。

物质之间的相互作用机制对于避免由相互作用引起的药物是非常重要的

减少不良反应和疗效是非常必要的，也是临床的。

合理制定和评价复合治疗方案的理论基础和依据。

1抗疟药研究概述

疟疾是人类的高危传染病，主要发生在发热期

与非洲和东南亚的不发达地区。根据世界卫生组织的数据

(世卫组织)统计。世界上大约40%的人口在疫区。每个

每年有3-5亿人患此病，年死亡人数为100-200。

一万，一半是五岁以下的孩子。近一个世纪以来，李

城北式抗疟药有三种，分别是氯喹1945和氯喹1985。

1987中的甲氟喹和青蒿素衍生物均来源于。

天然植物的两个家族:金鸡纳和黄花蒿。当前的疟疾流行

医疗面临的主要问题是耐药性的快速出现。

奎宁在巴西1910产生耐药性，氯胍在1949产生耐药性。

氯喹耐药发生在1957。A

氟喹上市五年后也产生了耐药性。抗药性的出现是

疟疾死亡率高的主要原因是什么？。青蒿素抗疟药

目前是唯一罕见耐药的抗疟药。

2青蒿素抗疟药

青蒿素(ART)是1972年中国家族引进的。

科学家从黄花蒿中提取分离出一种高效和低效药物。

一种新的天然抗疟药[2]。它的结构特征和作用机理都是

不同于以往的抗疟药物[3]，还针对疟原虫的耐药菌株。

有效。青蒿琥酯是近年来通过对青蒿素进行结构修饰得到的。

(青蒿琥酯.AS)、双氢青蒿素(双氢青蒿素，

DHA)、蒿甲醚(AMT)、蒿乙醚(蒿乙醚、

AET)等衍生品。中国疟疾专家咨询委员会根据当地

根据治疗经验制定抗疟药的用药方案。提出了青蒿素衍生物

在治疗恶性疟疾时，药物应使用5天或7天。推荐绿色

青蒿琥酯或蒿甲醚100 mgx5 d或7 d .首剂加倍，总量600—800mg；；双氢青蒿素80毫克x7，每日第一剂

加倍量，总量为640 mg。

青蒿素类抗疟药具有起效快、耐受性好、无耐药性等优点。

广泛用于治疗疟疾，但这类药物的缺点是预后复杂。

发病率较高(约10%)，近年来在云南也有报道。

青蒿琥酯对恶性疟原虫的敏感性下降[4]。为了改进这个类

药物的疗效，降低复发率，防止耐药性的出现。

建议与其他抗疟药联合用药[5 '刮痧]。世卫组织从2001开始。

建议使用基于青蒿素抗疟药物的联合疗法[7]

(基于art的联合治疗。act)。世卫组织1号

公认和推荐的ACT是蒿甲醚-苯并芴醇化合物:中国。

目前主要复方双氢青蒿素和哌喹正在研究开发中。

2.1药理作用和机制

青蒿素是疟原虫中铁催化的，结构过剩。

氧桥裂解产生自由基，自由基与疟原虫蛋白复合。

形成价键，使疟原虫蛋白失去功能而死亡。青蒿

青蒿琥酯、蒿甲醚和青蒿素双氢青蒿素衍生物的抗疟疾作用

效果大于青蒿素。李锐等人[8]认为青蒿素及其衍生物

通过抑制细胞色素氧化酶，物质干扰原生动物膜线粒体

功能。防止原生动物消化酶将宿主血红蛋白分解成氨。

基酸，使疟原虫无法获得自身蛋白质的原料。

自噬小泡迅速形成，导致蠕虫的解体和死亡。史蒂文等人[9]认识到

青蒿素和氯化血红素在原生动物体内的反应会产生副产物。

活性氧的产生导致了疟原虫的膜系统。

对系统的损害。因此原生动物的代谢功能紊乱直至死亡。蒿甲醚

或蒿乙醚具有抗日本血吸虫儿童和成人的作用。

2.2药代动力学研究

2.2.1青蒿素:青蒿素是含有内过氧化物的桥结构的一倍半。

萜烯内酯，其结构中没有特征光谱特征。早期的；在早期；提早

研究中使用的体内分析方法主要包括放射性同位素法(no

定位H标记)、薄层扫描法、比色法、高效液相色谱法

化学检测方法等。其灵敏度和选择性不能满足药物替代的需要。

由于需要深入研究动力学、代谢机制、

对药代动力学性质和作用靶点的理解还不完全清楚。

据报道，口服青蒿素吸收迅速。但是吸收

不完整，首过效应强；生物半衰期为2 3 h，主要代谢部位为肝脏:80年代中国制药工人。

从受试者的尿液中分离出四种青蒿素代谢物。

主要是脱氧、氢化、羟基化的代谢产物，全部丢失。

氧桥结构已去除，无抗疟活性[10，11]。近年来，临床研究有所发展

青蒿素在健康志愿者和疟疾患者体内的药代动力学

学习表现出明显的时间依赖性[12，13]。健康志愿者口服。

青蒿素500毫克..连续给药7天后，总的口服清除率增加。

高出5倍左右(186 ~ 1031 uh)，曲线下面积(AUC)以下。

下降到20%。张等【」】发现单剂量青蒿给药。

苏。间隔4 d后青蒿素的总清除率仍可提高

65438+高出0.6倍。AUC可以降低40%左右。这种时间依赖性

动力学特征可能是青蒿素预后复发率高的原因。

原因之一。其机制可能与药物的自我诱导代谢(auto—-

诱导代谢)。Gupta等人的体外代谢。

研究表明。青蒿素在大鼠体内有自诱导代谢。

喜欢，就是多剂量给药可以加速自我代谢；西蒙松

L6]报道，青蒿素的自我诱导代谢可能部分或部分与。

CYP2B6。张等还发现青蒿素可以显著地

目的提高青蒿琥酯的活性代谢产物双氢青蒿素的血药浓度。

并延长其生物半衰期，两者结合可以提高青蒿琥酯

药动学性质，有望产生良好的临床效果，但其相

相互作用机制尚不清楚。因为这类药物在体内的消除

代谢过程占主导地位。药物之间代谢酶是否有底。

由于跨物种或CYP450的竞争或抑制

诱导或抑制可能引起药物相互作用。

2.2.2青蒿琥酯:青蒿琥酯是青蒿素的衍生物之一。

通常通过静脉注射给药。动物静脉注射后，迅速

转化为活性代谢物双氢青蒿素。不同的动物，青蒿琥酯

动力学性质是不同的。李锐等["]报道青蒿琥酯在中国广泛使用。

在小鼠体内的药代动力学属于单室模型，在血液中的半衰期为

15.6分钟:在狗中，动力学是一级速率过程，具有单一

室模型的特征，半衰期10分钟。而且青蒿琥酯有诱导作用。

肝药酶的作用。首过效应明显。对健康人来说，青蒿琥酯

酯的药代动力学属于二室开放模型，消除快而平缓。

平均血浆清除半衰期(tm)为34.2 min，但高剂量组的比值高于高剂量组。

中、低剂量组消除速度较慢，其消除速度可能与剂量有关。

因此，建议临床上适当增加给药次数，以维持其在血液中的有效性。

专注。此外，还发现了静脉注射青蒿琥酯后在尿中排泄的药物。

青蒿在. 7 h内的累积排泄量仅为1.8%的剂量，说明青蒿

人体清除琥珀酸的主要途径是代谢转化。

与青蒿素相比，多剂量给药后青蒿琥酯的活性

代谢产物双氢青蒿素的药代动力学没有变化["；

然而，Khanh等人(l9)报告称，服用多剂量青蒿琥酯后，双氢青蒿素的血浆浓度下降。青蒿琥酯的药代动力学

力学是否也依赖于时间还不确定。

2.2.3蒿甲醚:van Agtmael等[2ol]发现半数蒿甲醚

大鼠口服蒿甲醚80 mg/kg后，衰减期约为65438±0.65438±0.6h

甲醚在肝、肾等主要代谢器官中较少，但在大脑中，

肌肉含量更高。蒿甲醚很快被吸收到肝、肾等器官。

新陈代谢。同时说明肝脏和肾脏可能是主要的代谢部位，主要是

代谢产物为双氢青蒿素、9单羟基蒿甲醚和9B单羟基。

蒿甲醚和脱氧二氢青蒿素[但陈有根等[221来自蒿

在体内模拟酸碱条件下分离甲醚的降解产物。

主要由双氢青蒿素和蒿甲醚呋喃酯组成的系列产品，据认为

蒿甲醚在哺乳动物体内的代谢产生双氢青蒿素的方式不同。

一定是由于肝药酶的作用。

2.2.4蒿乙醚:蒿乙醚的抗疟作用略次于蒿甲醚。存在

在动物实验中，蒿乙醚肌肉注射到体内后迅速代谢。

中间代谢产物有十几种，主要是双氢青蒿素和脱氢青蒿素。

羟二氢青蒿素等。在健康人的临床试验中，给予一次蒿乙醚。

肌肉注射3.6 Mr # g后，其tit28为23.1h；；还有每天肌肉注射

1次5天多次给药的方案为69 h[简介，滨蒿]

在青蒿素抗疟药中，乙醚的半衰期最长。这种更长的

药物的半衰期可以使血液中的有效抗疟浓度保持更长时间。

有利于降低复发率。然而，另一方面，时间越长

半衰期也容易导致药物在体内蓄积，产生一些毒副作用。

是的。Grace等人[24J]的研究表明，蒿乙醚通常用于对氯喹。

药物初始治疗无效的患者可能是由于药物相互作用。

行动导致危及生命。如果与甲氟喹或奎尼丁联合使用。

产生心脏毒性。

通过对重组CYP450的研究，已知[，催化滨蒿的醚化反应。

谢的酶主要有CYP2B6，3A4，3A5，其中CYP3A4。

蒿乙醚对双氢青蒿素的代谢率约为CYP2B6。

CYP3A5的L0倍，cyp3a5的4_5倍。这些结果表明CYP3A4。

是将蒿甲醚代谢成活性产物双氢青蒿素的主要酶，

CYP2B6和CYP3A5起次要作用。

2.2.5双氢青蒿素:双氢青蒿素是青蒿素的水溶性。

衍生品。其抗疟效果是青蒿素的4 ~ 8倍。双氢青蒿素

半衰期很短。大约40分钟，报告其代谢过程。

很少。对啮齿动物的体内研究表明，肝脏是双重的。

氢青蒿素代谢的起始位点，但完整的代谢途径还不清楚

予以澄清。通过大鼠肝微粒体实验发现[，双氢青蒿素

主要代谢为四种单羟基代谢产物:二氢黄花蒿。

青蒿素在大鼠胆汁中的主要代谢产物是双氢青蒿素。

12-葡萄糖醛酸结合物:青蒿素是葡萄糖醛酸化转移。

酶的抑制剂。当同时给药时，青蒿素显著抑制双氢青蒿素的消除，双氢青蒿素依赖于青蒿素的血液。

药物浓度，这表明青蒿素和双氢青蒿素之间存在竞争。

性药物相互作用[M]。

3发展前景

青蒿素的自诱导代谢不仅能引起自身的药代动力学。

力学的变化很可能是由于其药代动力学的时间依赖性。

性的原因之一，此外，它还可能影响其他药物的代谢和

动力学，所以药物相互作用更有可能发生。这种自我诱导

导向代谢现象是否是这类药物的普遍性及其与时间的关系

依赖药代动力学的相关性有待进一步研究。

由于生物技术的进步，体外药物代谢的研究方法

近年来法律有了很大的发展。常用的方法有肝脏灌注和肝脏灌注。

切片法、肝细胞培养法、肝脏亚细胞成分研究法和纯度

重组药物代谢酶系统等。肝脏亚细胞成分的研究

方法是研究药物体外代谢最常用的方法，其中又以

的亚细胞成分是肝微粒体。随着分析技术的发展，液体

气相色谱-质谱联用技术在药物代谢研究中的应用越来越重要。

越来越广泛，它能满足药代动力学研究的高通量、

高选择性和高灵敏度。

采用适当的体外代谢研究方法，如肝微粒体给药

探针药物、重组药物代谢酶等。

进行代谢研究以阐明其代谢机制和代谢动力学特征。

预测药物相互作用和药物代谢多态性，指导临床实践

对合理用药、优化该类药物结构具有重要的指导意义。

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