多发性硬化症的治疗
目前临床上还没有治愈多发性硬化症的药物。大量临床实验数据提示，对于复发率高，或随病情进展出现激素依赖或抵抗，或继发进行性多发性硬化的重症患者，免疫抑制剂治疗可能是最后手段或最佳选择。
本文就近年来治疗多发性硬化的一些免疫抑制剂简述如下。
I .米托蒽醌
在过去的40年里，虽然临床上尝试了很多药物，但到目前为止，只有米托蒽醌经过临床验证后被美国美国食品药品监督管理局和一些欧洲国家批准用于多发性硬化的临床治疗。
米托蒽醌是合成蒽醌家族的一员，主要作用是通过嵌入DNA和形成交联来抑制RNA合成。米托醌是一种细胞周期非特异性药物，在血浆中与血浆蛋白结合70%-80%，具有较高的组织亲和力。在尸检组织中可以发现死亡前272天使用的残留米托蒽醌。因为主要通过胆汁排泄，所以对肝脏有毒性作用。
米托醌最早用于治疗恶性肿瘤。在20世纪80年代后期，它被用于治疗多发性硬化症。动物实验表明，米托蒽醌可以抑制动物的主动和被动实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE ),这是一种人类多发性硬化的动物模型。其对EAE的抑制作用为10 ∽比环磷酰胺强30倍。与正常对照组相比，可使EAE发生时间延长两倍(279天VS 148天)。体外实验证实米托蒽醌10 ∽ 100μg/L可将抗原特异性淋巴细胞和巨噬细胞从活性EAE转化过来。
在一组60人的双盲实验中，单用米托蒽醌静脉冲击治疗，每3个月1次，每次1.2mg/m2，共***24个月。结果显示，通过Kurtzke扩展量表(EDSS)和标准神经状态量表评估，与对照组相比，米托蒽醌可显著减少多发性硬化的复发次数，延长首次治疗后的复发时间。其免疫抑制作用可持续至用药结束后12个月。成本效益分析表明，使用米托蒽醌可以节省其他药物一半的直接或间接费用。
还有人用米托蒽醌和甲基强的松龙，或免疫球蛋白，或干扰素治疗难治性多发性硬化，都取得了满意的效果。同时提示米托蒽醌不影响其他药物的作用。
临床实验表明，米托蒽醌治疗多发性硬化的主要机制是其细胞毒作用，可减少TNF-α(肿瘤坏死因子)、IL-2(白细胞介素-2受体)、IL-2R-β(干扰素)、IFN-γ等炎症细胞因子的分泌，即米托蒽醌可有效控制炎症过程，以减少多发性硬化的复发和进展。
米托蒽醌的一般不良反应较轻，停药后逐渐缓解消失。主要副作用为恶心、脱发、感染、月经紊乱、白细胞减少、γ-谷氨酰转肽酶升高、心脏毒性和肿瘤。根据802例观察资料，髓系白血病发病率为0.12%。米托蒽醌对心脏的毒性作用是剂量累积效应，表现为心室射血分数降低。实验总结数据推荐的累积剂量为130mg/m2。
米托蒽醌是一种新的替代产品，对心脏的毒性作用很低。现在EAE的动物实验已经完成，推测很快就会用于多发性硬化症的临床实验。
第二，环磷酰胺
环磷酰胺是一种生物利用度很高的烷化剂。主要通过肝酶P450水解为醛磷酰胺发挥作用。其机制是直接作用于增殖细胞，以非特异性方式杀伤抗原敏感的小淋巴细胞，限制其向免疫母细胞转化，从而抑制体液免疫和细胞免疫。因为它的破坏干扰了母细胞的增殖和分化，所以也有抗炎作用。
环磷酰胺是最早用于治疗多发性硬化的免疫抑制药物，血脑屏障通透性低。推测环磷酰胺治疗多发性硬化的主要机制可能是通过抑制外周淋巴细胞实现的。例如Karni等发现环磷酰胺冲击治疗急性进行性多发性硬化可使淋巴细胞趋向分化为Th2细胞，分泌IL-4的CD4 T细胞增多，分泌IFN-的CD8 T细胞数量减少。
在一组490例包括根治性和原发性进行性多发性硬化的实验治疗中，476例完成环磷酰胺脉冲治疗，每月一次，持续一年。以治疗前一年的EDSS评分为基线，在治疗第6天、第65438+2月进行评分，并与基线进行比较。治疗后65438+2月的评分数据显示，78.6%的继发性进行性疾病患者和73.5%的原发性进行性疾病患者病情稳定，评分改善。然而，两组对环磷酰胺的反应没有差异。如果患者在治疗后第6个月对治疗反应不佳，治疗12个月后效果仍然不好。进展时间短、EDSS评分低的患者疗效优于病程长的患者。这项研究首次表明环磷酰胺可用于治疗原发性进行性多发性硬化。
另一组包括47例继发性进行性多发性硬化患者和7例原发性进行性多发性硬化患者，给予环磷酰胺(700mg)和甲泼尼龙(500mg)静脉注射，每月1次，持续1年。在开始治疗后的第6年、第2年、第24年和第5年进行EDSS评分。结果显示，91%的继发性进行性疾病患者在治疗后12个月趋于稳定或改善，24个月时为65%，5年时为22%。年复发率从治疗前的0.84到治疗中的0.48和治疗后的0.12。治疗是否有效与疾病进展的时间有关(时间越短效果越好)，与年龄、EDSS、复发率、之前使用的免疫抑制剂无关。我们自己的临床观察(未发表数据)也发现，甲泼尼龙联合环磷酰胺在减少多发性硬化复发方面优于单用甲泼尼龙或单用环磷酰胺。
早期临床实验表明，环磷酰胺对40岁以下患者有较好的治疗效果，联合ACTH可改善或稳定80%患者的病情。环磷酰胺加干扰素-1b和单用干扰素-1b的临床试验已经完成，计划纳入25个神经中心的225例复发缓解和继发性进展患者进行观察。主要终点是在增强磁共振成像(MRI)上发现新的病变。次要终点包括活动性旧病灶、脑萎缩、年复发率、生活质量、认知和残疾障碍等。
环磷酰胺的主要不良反应为恶心、呕吐、食欲不振、脱发、月经紊乱和继发感染。部分患者丙氨酸氨基转移酶和转肽酶升高。呕吐严重的患者应采取对症治疗。为了预防其引起的出血性膀胱炎，休克治疗前后宜大量饮水。治疗期间应定期检查血象和肝功能。
多发性硬化的物理康复
所谓康复，是指综合协调应用各种措施，减轻残疾人的身体、精神和社会功能障碍，使患者回归社会。康复学是近20年才被认识和发展起来的现代医学学科之一。康复医学获得的临床效果往往是其他药物难以达到的，更是不可替代的。
多发性硬化的治疗目标是防止疾病进展，最大限度地恢复受损的神经功能。因此，躯体康复应是综合治疗的重要组成部分之一，即躯体康复锻炼和功能训练也应是多发性硬化治疗的核心内容。不幸的是，在过去，许多患者甚至医生对它的了解不够，很少进行。
因为疲劳是多发性硬化症最常见的表现，患者自己往往认为自己是患者，不能运动，从而限制自己的身体活动以减轻身体的疲劳症状。有时候对多发性硬化症缺乏全面了解的治疗师也会建议患者避免运动，以免加重病情。于是，随着疾病的复发和病程的延长，患者的肌力下降，患者缺乏耐力，活动范围越来越小。肌肉因废用而萎缩，机体抵抗力下降，更易感染，导致疾病复发。
该病损害神经功能，使患者行动不便，或限制患者活动。但是，患者应该认识到，功能康复和体育锻炼可以最大限度地恢复神经功能，这是患者今后摆脱对他人依赖、尽可能享受独立生活的关键因素。
持续而规律的身体康复可以帮助患者恢复肌张力，增加肌肉耐力和骨骼强度。帮助患者调整情绪波动，安心睡眠，防治抑郁症。通过运动，可以增强患者的消化功能，恢复括约肌功能不全。
功能训练和体育锻炼应在疾病早期开始，如患者接受治疗后缓解时。最好规划好康复的内容。开始时，你应该有预防受伤和疼痛的准备行动。如果有触电症状，就不要做弯颈运动。如果你有疼痛的上肢痉挛，你应该仔细做手腕弯曲练习。
运动的方式和强度取决于疾病的部位和严重程度。例如，如果一个肢体功能障碍，健侧肢体可以帮助患侧肢体运动，如果上肢功能障碍，需要借助下肢活动带动上肢运动，如果下肢功能障碍，也可以借助轮椅和床活动帮助下肢运动。有的患者颈髓有病变，四肢严重受损。功能康复和锻炼活动应以被动锻炼为主。等病好了，再开始积极锻炼。运动初期强度不宜过高，待肌肉力量恢复增强后再逐渐增加运动量。
一般来说，住院病人每天锻炼2-3次，每次20-30分钟。出院的患者，或者可以在野外锻炼的患者，可以增加40分钟的活动时间，达到1小时。
需要提醒的是，部分患者的病变可能涉及自主神经中枢，从而影响心血管功能。当代谢活动因功能锻炼而增加时，心血管系统无法对调节做出反应，影响功能康复。所以这类患者要学习有节奏的深呼吸练习，先改善心血管功能，再改善其他功能。
下面简单介绍一下深呼吸练习，供参考:在安静的环境中，光线不要太亮。脱下外套仰面躺着，或坐起来，或站着。放松肌肉，尽量舒服，闭上眼睛。呼吸开始时，用鼻子吸气，吸气结束时停顿，用嘴呼气。节奏要慢而深，注意呼吸声。这时候借助中医气功的锻炼方法，可以把气的意念输送到头顶，然后从颈部走到背部，止于手脚。每次练习10分钟左右。
几种常用的康复疗法:
(1)物理疗法(PT):是用仪器物理或物理与化学相结合的方法治疗病残者的方法。包括直流电疗法、直流电药物离子导入、低频脉冲电疗法的神经肌肉电刺激疗法、经皮电刺激疗法、中频疗法、超短波疗法、光疗和超声波疗法等。也可以用中医的针灸、推拿、按摩来治疗。
运动疗法也是物理疗法的一种。目的是通过有计划的主动和被动运动，恢复和维持因疾病或创伤而受损的肢体运动功能。在多发性硬化症中，主要障碍是疾病引起的肢体和其他活动障碍。
运动疗法是医学和运动科学的结合。能恢复和提高中枢神经系统的调节能力，改善自主神经功能，改善组织代谢，提高心肺功能，维持和恢复肢体运动功能，促进代偿机制的形成和发展。
在多发性硬化患者的运动治疗中，应根据患者的不同情况，如残疾状况和残疾部位，设计运动计划，如关节活动范围、肌肉力量和耐力锻炼、协调和平衡锻炼等。运动疗法不仅可以帮助恢复受损的神经缺损，还可以预防关节冻结、关节挛缩和褥疮。内容包括练习肢体拉伸、控制躯干和上肢肌肉、学习使用辅助器械、如何完成体位转移、急救中的自我保护等。
(2)作业疗法(OT):通过针对患者特殊的日常生活和专业工作而设计的一些练习，训练患者以减轻症状、改善功能的一种治疗方法。以前国外的职业疗法主要是木工、泥工、织布。现在引进了一些科技性强的项目，如书法、绘画、电脑操作、制陶等手工艺等。，包括穿衣、洗漱、吃饭，以及注重训练协调和使用辅助设施。这些项目包括患者上臂和手的基本功能训练。
当然，作业内容的安排要根据患者的具体情况而定。有些病人需要继续工作，要根据自己的工作需要来安排。有些病人需要生活，就要按照如何方便或有利于生活来做。
(3)言语治疗:纠正患者的各种言语障碍，帮助言语困难患者恢复语言交流能力。在多发性硬化症患者中，言语障碍主要是发音。由于面部肌肉和舌头较弱，协调性差，大多伴有吞咽困难。
治疗目标应根据患者构音障碍的严重程度来设计，如重度构音障碍，通常不能用语言交流，治疗目标应力争能独立用语言交流。中度言语障碍，患者的话别人听不懂，治疗的目标是恢复最佳的可懂度。对于轻度言语障碍，治疗的目标是尽可能恢复自然的言语交流。
病人也可以在水中锻炼。优点是水可以减轻身体的重力，水的支撑可以帮助虚弱的四肢最大可能的活动范围，适当的水深可以帮助保持身体的平衡，用比陆地上更少的力量，利用水中使用的设施增强肌肉力量。
多发性硬化症的其他实验疗法
在多发性硬化的治疗中，除了激素、免疫抑制剂、免疫调节剂等常规药物外，还有一些药物在偶然的临床过程中得到认可，有可能成为未来治疗多发性硬化的药物。因为这些药物没有经过正式的大规模临床验证，可能会出现一些不良反应，所以如果其他药物无效，或者作为辅助药物，不妨在医生的指导下，警惕地尝试一下。
他汀类药物
在1995中，科学家发现接受心脏移植的患者对异物排斥反应较小，分析是由于口服他汀类药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)降低血胆固醇所致。后来有学者对多发性硬化症患者进行实验，发现口服他汀类药物的患者通过磁共振成像可以发现病灶数量减少，病灶体积缩小。临床上国外应用最广泛的是辛伐他汀。最近有学者发现，辛伐他汀可以降低人和小鼠小胶质细胞趋化因子受体的表达，此外，它还可以特异性地消除趋化因子诱导的胶质细胞迁移，改变肌动蛋白细胞骨架蛋白的分布，导致细胞内物质的变化。结果表明辛伐他汀能抑制小胶质细胞的多种免疫活性。现在欧美正在进行大规模的各种新的临床试验，相信不久的将来会给出满意的结论。高脂血症尤其是高胆固醇患者，不妨加用他汀类药物。
性病
流行病学和生态学研究发现，高纬度和寒冷地区多发性硬化发病率较高，可能与缺乏紫外线B和维生素D有关，一些研究资料表明，白质对维生素D敏感，大脑和脊髓中的少突胶质细胞(有髓细胞)表达维生素D受体。临床观察表明，长期补充维生素D可以降低多发性硬化的发病率，没有足够的证据表明维生素D可能影响多发性硬化的病程。普遍认为维生素D和钙可以预防多发性硬化的复发。其他的，比如矿物质，硒和抗氧化剂，鱼油和其他维生素，还没有定论。患者常规使用维生素D和钙，应注意监测钙的浓度。
雌（甾）三醇
很久以前，医生就注意到女性多发性硬化症患者在怀孕期间病情有所缓解，复发次数较少，分娩后前三个月复发概率增加。推测这与妊娠期雌激素水平升高有关。动物实验证明，雌三醇确实可以减轻雌雄小鼠的脑炎症状。美国加州的一些神经科医生发现，服用雌激素的患者核磁共振成像(MRI)发现的病变数量或体积减少，停用激素后病变重新出现。进一步研究表明，雌激素可使引起脑炎的Th1细胞转化为Th2细胞，Th1细胞分泌的细胞因子如IL-2、TNF-αTNF-α可加重病情，而Th2细胞因子如IL-4、IL-5、IL-4、IL-5、IL-10可抑制病情复发。这些细胞因子的变化与磁共振成像上病变的变化有关。因此，雌三醇有可能成为未来的治疗药物。对于老年女性患者，可以考虑补充雌三醇，但要权衡利弊(增加中风和恶性肿瘤的风险)。
抗氧化剂和不饱和脂肪酸
在多发性硬化中，有髓少突胶质细胞的破坏和髓鞘的解体是特征性的病理变化。在这一过程中，氧化应激和氨基酸的兴奋性毒性起着重要作用。一些数据显示，大量摄入饱和脂肪酸会增加多发性硬化的风险。临床上发现患者存在饱和脂肪酸积累和抗氧化剂缺乏。动物实验表明，小剂量抗氧化剂可通过清除自由基、干扰基因复制、蛋白质表达和酶活性，减轻实验小鼠脑炎的临床症状。然而，一些黄酮类制剂不仅没有显示出治疗效果，而且延缓了动物的功能恢复。
抗生素和抗病毒药物
有实验发现，米诺环素可以抑制小鼠过敏性脑脊髓炎的临床表现，如果与低剂量干扰素联用，这种作用更强。体外实验发现，如果引起脑炎的T细胞在与神经细胞接触之前接触米诺环素或干扰素，可以减轻其毒性作用，减少神经细胞的死亡。实验人员建议，对于多发性硬化症患者，米诺环素和干扰素应该联合使用。几年前，有学者扩增了患者脑脊液中肺炎支原体的基因，用衣原体抗原免疫动物也可诱发脑脊髓炎，声称抗衣原体治疗可提高病变的活性，但有人未能重复这些结果。
神经生长因子（nerve growth factor的缩写）
神经生长因子可刺激脑炎小鼠神经干细胞的生长和分化，促进少突胶质细胞的增殖、分化和再生，促进髓鞘组织的修复，发挥抗炎作用，减轻小鼠病情的严重程度。研究证明，在急性多发性硬化中，具有致病功能的免疫细胞还能分泌多种神经生长因子，还能分泌多种促炎因子。随着病情的缓解，炎症因子减少，神经生长因子减少。干细胞移植后，病情稳定时，脑源性神经生长因子也下降。由于外源性神经生长因子分子量大，不能透过血脑屏障，所以目前还没有用神经生长因子治疗多发性硬化的临床试验。