半胱氨酸耗竭诱导小鼠胰腺肿瘤铁死亡(ⅱ)

回头看看上面说的，脑子已经晕了。我又看了一遍原文。它说半胱氨酸对铁死亡有抑制作用，胱氨酸/谷氨酸转运系统在胱氨酸转运过程中极其重要。抑制这种系统功能可以促进肿瘤细胞中的ROS聚集。胱氨酸饥饿和Xc-系统抑制均可导致细胞应激和脂质氧化增强，NAC/TRO可减少脂质氧化。然后，作者构建了双重组基因小鼠。然后在KPFSR中对Slc7a11进行条件性敲除后，发现肿瘤生长减缓，甚至肿瘤消退。

铁性死亡的研究一直受到缺乏典型的和公认的病理表现的限制。在经三苯氧胺治疗的KPFSR肿瘤中，观察到大量具有脂滴样结构的气球样上皮细胞和不连续的巨大线粒体，它们通常并置在坏死区，但在静脉治疗中很少发现。

囊泡或三苯氧胺处理的肿瘤组织的凋亡和增殖水平无明显变化，但脂质氧化副产物4HN的增加也是铁死亡的标志。

作者在KPFSR小鼠正常胰腺中未观察到铁死亡的病理现象，说明铁死亡是肿瘤中的选择性表型。最后，作者分离出转基因小鼠引起的恶性上皮肿瘤，并利用激光捕获显微切割和RNA测序。然后，通过比较铁死亡基因在经eratin处理的HT-1080细胞中的表型(不包括凋亡基因)，发现被SLC7A11清除的肿瘤上调基因在铁死亡基因集中富集。作者最后得出结论，肿瘤以组织中可观察到的铁死亡的形式抑制其生长。

至此，似乎已经完成了组织和体内性能验证，并得出半胱氨酸可以抑制铁死亡的结论。好了...好了..................................................................................................................................................................且听作者继续分(忽)解(悠悠)。结合之前的研究，半胱氨酸进入细胞后可以形成谷胱甘肽(体内的一种还原剂)。谷胱甘肽是脂质过氧化物解毒酶Gpx4的关键辅因子(3)。作者发现半胱氨酸的缺乏迅速降低了两种人类PDAC细胞系的谷胱甘肽水平。向细胞中加入GSH类似物GSHEE可以减少ROS和铁的死亡，但抑制细胞内GSH合成抑制剂BSO并不能诱导ROS的增加和细胞活力的变化，说明GSH缺乏不足以诱导铁的死亡。

半胱氨酸还有其他代谢产物参与铁死亡吗？用13C标记的胱氨酸跟踪外源半胱氨酸的代谢，并用质谱测定其代谢产物。发现除GSH外，半胱氨酸的代谢产物是辅酶a(在A(24小时内)。没有观察到牛磺酸、乳酸、柠檬酸或谷氨酸的标记。说明半胱氨酸的代谢产物只有两种:GSH和辅酶a。

辅酶a由半胱氨酸通过泛酸途径合成。XC系统的抑制降低了辅酶a的水平，增加了泛酸的水平。意思是半胱氨酸+泛酸合成了GSH和辅酶a。

外源性辅酶a可以阻止IKE诱导的PDAC细胞铁死亡。泛酸激酶抑制剂PANKi可促进IKE诱导的铁死亡。

Panki与BSO联合协同诱导铁死亡。

用艾地苯醌(CoQ10的膜通透性类似物)或单不饱和脂肪酸* * *处理可以阻断BSO/潘基诱导的铁凹陷，但饱和或多不饱和脂肪酸不能。

到目前为止，可以用一张图概括一下吗？

本文的机理部分和动物实验部分到此为止。如果用其他杂志，这些足以发表一篇漂亮的高分论文，但作者并不满意。你可以相信作者是想找到胱氨酸代谢的药物作用靶点。这里可以使用的靶标可能是Xc-系统和胱氨酸。胰腺癌肿瘤组织致密，缺乏血供，很难系统应用Xc-抑制剂。那么是排出胱氨酸的理想方法。这里，使用了一种高技术工程化的酶胞囊酶。这种酶可以消耗全身的胱氨酸和半胱氨酸。在体外实验中，这种酶诱导脂质氧化并降低IKE敏感的PDAC细胞的存活率，铁死亡抑制剂可以减轻这种作用。

如果这种酶真的这么有用，那就有必要在体内验证一波了。这里作者用的是KPC(一种自发性致瘤小鼠)，分别给致瘤小鼠服用囊泡、高剂量胱氨酸酶或低剂量胱氨酸酶10天(每个治疗组n=2，大家可以相信，文章快结束了，估计钱差不多够买这么多小鼠了)。经酶处理的肿瘤的组织病理学检查显示严重的铁死亡表型、广泛的脂滴形成、间质破裂、血管减压和坏死。

透射电子显微镜显示扩大的脂滴形成、细胞外脂滴和线粒体缺陷，特别是在经酶治疗的KPC肿瘤中。

组织中铁坏死的表型为4HN+；CC3-。

最后，作者将高剂量酶治疗的四只KPC小鼠的肿瘤大小与之前的囊泡治疗组进行了比较，发现高剂量酶治疗的小鼠的肿瘤生长明显低于对照组(P < 0.0 5)。最后得出结论，半胱氨酸的治疗性耗竭可以诱导Kras/p53突变小鼠胰腺肿瘤的铁死亡。

至此，全文结束。我们只能抬头看看大佬们的文章，不敢随意评判。欢迎大家批评指正！