化学药物从实验室开发到工业化生产的主要过程和阶段有哪些？

在这一阶段，所有的分离纯化方法如重复分级分离、多次重结晶和各种色谱技术将被用于制备少量的用于药理学筛选的样品。显然，这种合成方法离工业化生产还很远。实验室研究阶段在化学药物研发过程中非常重要。这一阶段的主要任务是:

(1)了解合成路线是否存在知识产权问题，生产成本是否可以接受；

(2)合理设计化合物，尽快完成化合物的合成；

(3)采用各种手段确认化合物的化学结构；

(4)确定化合物的主要物理参数；

(5)不要对化合物的合成方法做过多的研究，只需要知道化合物的一般性质。

2.小规模试生产阶段

新药的标志确定后，要进行小规模的试验研究。小试阶段的主要任务是对实验室原有的合成路线和方法进行全面系统的改造。在此基础上，通过实验室批量合成和数据积累，提出了一条基本适合中试生产的合成工艺路线。

为了研究和确定最佳合成工艺路线，有必要做以下工作:

(1)通过小规模研究，摆脱实验室中不适合工业化生产的合成步骤和方法；

(2)在中试阶段，要查明工业原料和溶剂是否干扰反应，对产品的收率和质量有无影响；通过小规模研究，找到适合工业化原料生产的最佳反应条件和处理方法，实现低价、优质、高产。

(3)通过小实验找出原料和溶剂的回收方法，降低生产成本；

(4)涉及有毒物质和有害气体的合成反应应通过小规模研究尽可能去除，在选择工艺路线时应考虑三废问题。

3.试生产阶段

根据小规模实验工业化的可行方案，进一步研究一定规模装置中各步化学反应条件的变化规律，解决实验室无法解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。

原料药的中试也是原料药中试的拓展。试生产的主要任务如下:

(1)验证中试工艺路线是否满足工业化生产条件。

检查中试提供的合成工艺路线在工艺条件、设备、原料等方面是否有特殊要求，是否适合工业化生产。一个合格的工艺应该能够稳定、连续地生产出符合质量要求的产品。

(2)验证中试工艺路线的经济性。

验证中试提供的合成工艺路线是否成熟合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；

在放大中试研究过程中，应进一步评估和改进工艺路线，并获得各反应步骤和单元操作的基本稳定的数据。

(3)原料药、中间体和产品的质量控制

根据中试研究结果，制定了中间体和成品的质量标准，以及分析鉴定方法。

(4)确定中试装置的工艺参数。

一般制备中间体和成品的批数不少于3-5批，以便积累数据，完善中试生产数据，为正式生产提供数据。工艺数据的积累至少有两层含义:一方面有助于判断工艺的可行性和稳定性与产品质量再现性的关系，另一方面有助于建立工艺控制方法和终点检验标准。

(5)生产成本核算。

根据原材料、动力消耗、工时，初步计算经济技术指标，提出生产成本，为正式生产提供最佳的材料数量和材料消耗。

(6)试剂回收再利用和三废处理。

对每一步的材料进行了分步规划，提出了回收利用和废物处理的措施。

(7)建立中试规模的工艺流程。

提出整个合成路线的工艺流程，各单元操作的工艺规程，安全操作要求和制度。

中试平台是药品产业化的孵化器，起着连接科研和生产的纽带作用，与药品生产企业密切相关。中试平台实施GMP管理，为产业化提供了完善的产品标准和工艺规程，解决了规模化生产的关键技术，对中试平台的计划管理、产品生产率的提升、产品转化率的提高和产品质量的保证具有重要意义。

4.工业生产阶段

原料药的工业化生产主要有两个目的，一是生产相应的制剂，二是以原料药和化工原料的形式在国内外销售。在工艺从实验室转移到工厂，样品转化为产品的过程中，最关键的阶段是路线优化，这是成功转移到生产的基石。