肝癌的免疫疗法是什么？
不同临床类型的肝癌有不同程度的TIL浸润。无TIL浸润的患者术后生存期较短，肝癌复发率较高。在肝癌患者血清和肝癌细胞培养上清液中可以发现一些能抑制机体免疫功能的物质。
免疫疗法是一种通过调节和增强机体免疫力来抑制或杀死肝癌细胞的治疗方法。临床常用的有冻干卡介苗、转移因子、免疫核糖核酸、干扰素、ADI白细胞介素(IL-2)、肿瘤坏死因子等。
近年来，采用过继免疫疗法，如IL-2/LAK、IL-2/TIL等治疗肝癌，取得了一定的疗效。采用联合化疗或过继免疫治疗以及单克隆抗体作为靶向治疗的载体是一个很好的趋势。但确切疗效尚未得到证实，需要进一步研究。
可分为主动免疫、被动免疫和过继免疫。按特异性可分为特异性免疫和非特异性免疫。
(1)主动免疫治疗:①特异性主动免疫治疗:特异性主动免疫是在完全或不完全佐剂中加入肿瘤细胞抗原，制成疫苗，主动免疫机体，提高机体对肿瘤的免疫力。Hanna等利用豚鼠荷瘤模型进行特异性主动免疫治疗，发现静脉注射106肝癌细胞的豚鼠作为治疗组。90天后，对照组动物全部死亡，而治疗组动物存活率为66.7%。同时观察到该方法能与化疗起到协同杀伤作用。目前特异性主动免疫治疗的方法有:制备肿瘤多肽疫苗和基因工程疫苗；
根据肿瘤相关抗原的结构，制备相对特异性的疫苗，使机体产生特异性免疫效应。
抗独特型抗体疫苗:抗肿瘤抗体的高变区存在独特型抗原，而抗特异性抗原的高变区与肿瘤抗原相似，可以模拟肿瘤疫苗引发机体的抗肿瘤反应。
然而，主动特异性免疫仍存在一些缺陷。近年来加强了一些相关的治疗研究，如增强MHC-I、B7等基因在肝癌细胞中的表达，使免疫细胞更有效地识别和清除肿瘤抗原，达到更好的治疗效果。
②主动非特异性免疫治疗:主动非特异性免疫治疗用于增强网状内皮系统的功能，激活效应细胞，提高机体的非特异性免疫力，从而发挥抗肿瘤作用。目前常用的免疫刺激剂和调节剂有四种:微生物及其制剂:冻干卡介苗、短小棒状杆菌、链球菌和病毒。生物制剂:如干扰素、肿瘤坏死因子、胸腺肽等。
化学药剂如左旋咪唑。
以下是一些常用的药物。
①冻干卡介苗:冻干卡介苗能非特异性激活巨噬细胞、T淋巴细胞、K细胞和NK细胞，这可能是其抗肝癌作用的主要机制。临床试验表明，冻干卡介苗对肝癌有一定疗效。单用冻干卡介苗治疗的143例ⅱ期肝癌患者一年生存率为25.8%，而对照组仅为13.4%。冻干卡介苗与肿瘤疫苗联合使用疗效更好。
如果接种冻干卡介苗后皮肤溃疡愈合数月，说明机体防御能力良好，如果对疫苗无反应，则说明预后不良。冻干卡介苗的一般用量为6×108个活菌，通常采用皮内接种、皮肤搔抓、口服、瘤内注射和腹腔注射等方式给药。主要毒副作用为局部皮肤红肿、溃烂、发热、肌肉酸痛、畏寒等感冒症状，体温一般不超过39℃。
②短小棒状杆菌:短小棒状杆菌能刺激单核细胞和巨噬细胞，提高机体非特异性免疫功能。短小棒状杆菌联合化疗与单纯化疗对照组相比，可延长晚期癌症患者生存期2倍。短棒状杆菌加顺铂腔内灌注治疗肝癌腹水的有效率远高于仅用顺铂的对照组。
短小棒状杆菌临床常用剂量为4mg/次，1次/周。注射途径为肿瘤内、皮下、肌肉、静脉和腹腔。
③链球菌制剂(OK 432): OK 432是由溶血性链球菌发展而来的生物调节剂，能刺激淋巴细胞对肿瘤组织的反应，但具体机制尚不清楚。肿瘤组织内局部注射OK432可使肿瘤缩小并降低AFP水平。OK432与其他肝癌治疗方法如手术切除、动脉栓塞、化疗等联合应用，可起到协同杀伤肝癌细胞的作用，患者生存期明显延长。
④干扰素(IFN):最初发现人体会产生一种蛋白质，干扰病毒的生长增殖。后来发现干扰素可以抑制很多恶性肿瘤细胞的增殖。目前认为干扰素的抗肿瘤机制是抑制肿瘤病毒的增殖和癌细胞癌基因的过度表达，调节宿主的免疫活性，如激活单核细胞、巨噬细胞和NK细胞的活性，介导细胞毒作用，促进内源性干扰素的产生，促进肿瘤相关抗原和MHC-I抗原的表达，提高效应细胞对肿瘤细胞的识别能力。
根据抗原特异性和分子结构的不同，干扰素可分为α、β和γ三种类型。
IFN-α主要由白细胞(主要是淋巴细胞)产生，IFN-β主要由成纤维细胞产生，IFN-γ主要由植物血凝素刺激的正常淋巴细胞或与同一抗原接触的抗原致敏的淋巴细胞产生。现在通过生物工程技术可以生产出各种生物功能相同、活性更强的干扰素。
干扰素已广泛应用于肿瘤的临床治疗，对血液肿瘤有较好的疗效。实体瘤单独治疗只有肾癌和恶性黑色素瘤可靠。而联合应用IFN和化疗治疗肝癌，肿瘤缩小程度和患者生存期均高于对照组。比较三种干扰素的抗肝癌作用，发现IFN-γ的抗肿瘤作用强于IFN-α和IFN-β。
目前IFN常用的给药途径是肌肉注射，一般剂量为1次/d或1次/隔日。常见的副作用包括发烧、发冷、肌肉疼痛和其他流感样症状，少数患者可能会出现轻度骨髓抑制。副作用往往在用药初期明显，之后逐渐减轻，停药后症状消失。
⑤肿瘤坏死因子(TNF): TNF是内毒素刺激单核巨噬细胞产生的一种非糖基化蛋白。TNF-α由巨噬细胞产生，TNF-β由淋巴细胞产生，TNF-γ由NK细胞产生。其抗癌机理如下:
它能特异性、选择性地抑制肿瘤细胞的DNA合成；由肿瘤细胞表面受体介导，进入溶酶体并发挥细胞毒作用；肿瘤血管损伤或阻塞，引起肿瘤组织出血性或缺血性坏死；增强免疫功能，激活淋巴细胞和NK细胞；能促进IFN-γ的产生；通过增强肿瘤血管内皮细胞中MHC-I抗原的表达，可以提高促凝剂的产生和降低血栓调节蛋白的产生，促进血管内皮细胞向表面凝血转化，引起肿瘤血管内凝血，介导肿瘤组织细胞坏死。
当TNF与氟尿嘧啶(5-Fu)、顺铂(DDP)、阿霉素(ADM)或丝裂霉素(MMC)等化疗药物混合，以碘化油和可吸收明胶海绵为栓塞剂治疗晚期肝癌时，肿瘤缩小率、手术切除率和生存期均高于单纯化疗栓塞组。有研究将表达TNF的真核表达系统导入肝癌细胞，发现其体外致瘤性明显弱于对照组。
TNF可用于肌肉注射、皮下注射、静脉滴注、动脉输注和腔内注射。因为它的半衰期很短，所以必须连续大剂量服用才会有效。目前临床应用TNP治疗肝癌的经验不多，给药方法和剂量有待进一步完善。常见的副作用包括寒战、高热、疲劳、肌痛、恶心、呕吐、ALT和肌酐短暂升高、血小板减少和白细胞减少，严重时可能出现毛细血管渗漏综合征。
(6)艾迪白细胞介素-2:白细胞介素-2是由抗原激活的辅助性T细胞分泌的细胞因子，主要诱导效应细胞的增殖和活化，增强细胞毒性或溶细胞活性。Adi-IL-2可诱导细胞毒性T细胞、NK细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、CD3单克隆抗体(CD3AK)激活的杀伤细胞等效应细胞，从而增强对肿瘤细胞的杀伤作用。
(2)被动免疫疗法:被动免疫疗法是利用针对肝癌相关抗原的抗体，通过抗体介导的细胞毒作用杀死肝癌细胞。目前肝癌被动免疫治疗很少单独使用抗体，多采用基于抗体的靶向治疗。详见靶向治疗。
(3)过继免疫治疗:①特异性过继免疫治疗:用特异性抗原及其因子如转移因子、免疫RNA等致敏的淋巴细胞治疗肿瘤，称为特异性过继免疫治疗。
转移因子是一种小分子核酸肽，具有免疫特异性，无抗原性。其主要功能是:特异性转移细胞免疫反应。“抗原依赖性”增强了淋巴细胞的反应性。非特异性刺激可提高细胞免疫功能，促进单核细胞吞噬功能，诱导干扰素产生。
转移因子联合化疗及中药治疗肝癌可提高机体免疫功能，缓解临床症状，缩小肿瘤，降低AFP水平。转移因子通常用于皮下注射，毒副作用小。
②非特异性过继免疫疗法:用非特异性免疫因子/免疫效应细胞治疗恶性肿瘤的方法称为非特异性过继免疫疗法(AIT)。
自20世纪80年代以来，AIT做了大量的基础和临床研究，不受宿主免疫状态影响，不引起免疫耐受。目前研究最多的是淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞和白细胞介素-2。
LAK细胞:将来自患者或同种异体移植物的淋巴细胞体外培养，经IL-2诱导后，输入患者体内，利用诱导活化的淋巴细胞发挥对肝癌细胞的杀伤作用。LAK细胞的前体细胞可能是具有细胞毒活性的异质性细胞群，不受MHC-ⅰ抗原的限制，也不受肿瘤抑制因子的影响，具有广谱抗肿瘤作用，因此对逃避NK细胞“捕获”的肿瘤细胞也有广泛的杀伤作用。
首先，LAK细胞取自肿瘤患者的外周血淋巴细胞。由于血液来源有限，LAK细胞的应用受到了一定的限制。随后的研究发现，来自同种异体细胞的淋巴细胞，如来自脐带血的淋巴细胞，经IL-2诱导活化后，具有相同的生物学功能，从而拓宽了LAK细胞的来源。人们尝试用大剂量的Adi-IL-2激活体内淋巴细胞，达到LAK细胞的治疗效果。实践证明，任重而道远。可能的原因是Adi-IL-2半衰期短，不能维持足够高的浓度。过量的Adi-IL-2对机体有很大的毒副作用，使机体难以承受，从而使体内环境不利于LAK细胞的活化和扩增。
目前倾向于经肝动脉给药，可增加局部有效细胞数量，减少LAK细胞用量，减轻副作用。患有癌性胸腹水的患者可以腹膜内给药。ADI-白细胞介素(IL-2)和LAK细胞可以同时输注，或通过外周静脉维持。一般LAK细胞治疗次数要达到次，8 ~ 10次为1个疗程，ADI-IL-2剂量为(1 ~ 3) × 105U。
LAK/IL-2的主要毒副作用是寒战、发热和皮疹。
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL):从肝癌组织或癌周淋巴结中分离出的淋巴细胞，在体外被IL-2激活、扩增，再重新输入患者体内，对肝癌细胞产生杀伤作用，即TIL疗法。与LAK细胞相比，TIL的细胞来源不同。TIL的前体细胞多为细胞毒性T淋巴细胞，可表达T细胞抗原，且多为CD4、CD8阳性。IL-2诱导后，TIL细胞比LAK细胞具有更强的扩增能力，容易获得所需数量的效应细胞。由于TIL细胞接受自体肿瘤抗原的持续刺激，特异性高，杀伤活性比LAK细胞强50 ~ 100倍，因为它只能识别和杀伤自体肿瘤细胞。
TIL细胞注入体内后在肺部迅速分布，24小时后在肝脾聚集，48-72小时在癌灶内达到高峰，持续5-9天。
由于TIL主要利用肿瘤内或肿瘤周围淋巴结的前体细胞，其临床应用受到限制。