懂中医的人进来

慢性乙型肝炎是一种严重危害人类健康的常见病。慢性乙型肝炎的防治是一个全球性的公共卫生问题，已引起世界各国的重视。我国是病毒性肝炎高发区，年均发病率为120-140/65438+万。尤其是乙型肝炎。中国乙肝病毒(HBV)感染率高达57.63%，即中国至少有6亿人感染过HBV。HBsAg阳性率为9.75%，约654.38+0.2亿人，占全球的654.38+0/3。其中约1/4会发展成慢性肝病，部分患者可能发展成肝硬化甚至肝癌。目前慢性乙肝患者超过2000万，每年有23.7万人死于乙肝相关疾病，其中654.38+05.6万人死于肝癌。乙型肝炎不仅严重危害我国人民的健康，也给我国带来了严重的社会和经济负担。慢性乙肝治疗时间长，医疗费用高，药物滥用不当又增加了额外的经济负担。我国每年用于治疗慢性肝炎、肝硬化、肝癌的直接医疗费用约300亿元。因此，加强病毒性肝炎的预防；探索慢性肝炎的有效治疗方法是当务之急。

慢性乙肝的治疗包括:1。抗病毒治疗；2.免疫调节疗法；3.中医治疗；4.用“护肝”药物对症治疗；5.基因疗法；6.心理治疗和基础治疗。

一、治疗措施及药物介绍

1，一般措施

基础治疗是最基本的治疗。许多急性乙肝和轻度慢性乙肝患者可以通过休息和营养得到缓解。首先要合理饮食，营养支持，忌烟酒。生活工作中要劳逸结合，适当休息，避免过度劳累。但在急性乙肝早期，肝酶明显升高或慢性肝病病理改变明显活跃时，应卧床休息。慢性乙肝患者或慢性乙肝病毒携带者往往会有各种各样的心理负担，因此医生做好患者的解释，帮助患者减轻心理负担就显得尤为重要。患者也要树立一个准确的观点，慢性乙肝不是不治之症，定期随访和适当治疗可以防止病情发展，甚至治愈。

2.“保肝”药物

辅助和对症药物的治疗，俗称“保肝”治疗。目前辅助用药很多，商品名称比较多，根据作用类型可以分为几类，有些药物可能同时具有多种作用。包括:保肝药物有肌苷、益肝灵(水飞蓟素)、VitB、VitC等。抗炎药物有复方甘草酸苷、甘利欣、强力欣等。降酶药有联苯双酯、五味子、垂盆草等。黄化的药物有门冬氨酸钾镁、腺苷蛋氨酸、苯巴比妥等。中草药包括山豆根(肝炎灵)和氧化苦参碱。抗纤维化药物包括干扰素和秋水仙碱。

但理论上，一种具有一定“护肝”作用的药物，吸收代谢后在体内不一定有同样的效果；而且体内的代谢过程极其复杂，很难通过加强或抑制其中的一个来预测最终的结果。目前还没有特别有效的“护肝”药物。

我国传统中药衍生的降酶药物种类繁多，肝炎的降酶治疗是中医的专长。一般来说，血清转氨酶的降低就是肝脏炎症的缓解。但在临床上，有时血清转氨酶水平并不能评价肝脏炎症活动的严重程度，有时通过降酶药物使ALT正常化，但肝组织的炎症和坏死仍然明显，从而失去了判断病情的尺度。

“保肝”往往是急性肝炎、不适合抗病毒药物的慢性乙型肝炎和不同基础疾病的肝衰竭患者的主要治疗方法。但对于慢性乙肝患者来说，肝脏炎症缓解后病毒感染依然存在，所以“保肝”治疗只是阶段性治疗，关键是清除病毒。

3、免疫调节药物

许多临床现象表明，慢性乙型肝炎的发展和后果主要取决于宿主的免疫反应，因此一些免疫调节药物的应用可能会阻止或改变疾病的发展。免疫调节药物包括:免疫增强剂如左旋咪唑、胸腺肽α等。免疫抑制剂，如糖皮质激素和秋水仙碱；重组细胞因子如白介素-2、白介素-12、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等。其他如转移因子、特异性免疫RNA、乙肝免疫球蛋白等。免疫调节药物应在医生指导下使用。

4.抗病毒药物

目前认为，乙型肝炎病毒的持续感染是慢性乙型肝炎的主要原因，并可导致疾病发展和恶化为肝硬化和HBV相关的肝细胞癌。因此，抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎的关键

目前还没有一种药物可以快速直接清除乙肝病毒。目前最好的抗病毒药物疗效也只能达到50%左右。国内外医学界公认对慢性乙型肝炎有确切疗效的抗病毒药物有两种:干扰素-α和核苷类似物。α干扰素如siroccin(重组人干扰素α1b)、进口和国产干扰素α2b、α2a、联合干扰素、长效干扰素等。核苷类似物如拉米夫定、泛昔洛韦等。

以下重点介绍抗病毒治疗。

第二，抗病毒治疗

HBV复制循环:HBV感染肝细胞后，不完整的双链DNA进一步形成完整的双链DNA；它进入肝细胞的细胞核，形成超螺旋闭合环状DNA(cccDNA)。CccDNA极其稳定，是病毒DNA的来源，促进病毒蛋白质的合成。以cccDNA为模板产生全长mRNA，通过DNA聚合酶复制成不完全双链DNA。这种不完全双链DNA能与内质网中的抗原蛋白结合，形成新的成熟的具有感染性的病毒颗粒，并释放到血液中；也可以重新进入肝细胞核形成cccDNA。如此循环往复。

病毒复制机制与抗病毒药物:病毒复制可分为吸附、穿透、脱壳暴露核酸、转录成mRNA、翻译成病毒复制酶、以原病毒核酸为模板合成互补核酸链(cDNA或RNA)、以互补核酸为模板复制子代核酸、组装成新病毒、从感染细胞释放等阶段。抗病毒药物的作用机制是通过阻断病毒复制过程中的某一环节，抑制病毒复制，控制病毒感染的发生和发展。如通过抑制病毒穿透或脱衣，抑制病毒DNA或RNA的合成，抑制病毒DNA聚合酶或核酸还原酶或特异性胸苷激酶，阻止晚期mRNA和病毒蛋白的合成，诱导干扰素，激活巨噬细胞，促进机体的非特异性和特异性防御功能，从而达到抗病毒的作用。

判断抗病毒治疗疗效的标准:

治疗结束时完全缓解:即疗程结束时，血清ALT恢复正常，HBeAg转阴/HBeAg转阳(血清转阴)，HBV-DNA转阴或HBsAg转阴。

随访1年，持续反应:即治疗结束后，停药1年仍达到完全反应标准，无复发。

无反应:未达到上述完全反应和持续反应标准者。

1，干扰素-α，IFN-α-α)

干扰素-α (IFN-α)是美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一个用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物，已经在临床上使用了20多年。它是国际公认的治疗慢性乙型肝炎的有效抗病毒药物，并且公认对慢性乙型肝炎有明确的长期疗效..

干扰素α具有四大生物学效应:抗病毒、抗细胞增殖、免疫调节和抗肝纤维化。

干扰素α的作用机制:

干扰素α的作用机制包括两种途径:直接抗病毒作用和免疫调节作用。它的直接抗病毒作用是抑制乙肝病毒的复制，其主要靶点是HBV DNA。因此，有效病例不仅能抑制HBV DNA的复制，还能抑制病毒蛋白的表达，这意味着HBV和HbeAg都有可能转阴。此外，干扰素α通过免疫调节机制调节机体对乙肝病毒的免疫反应，辅助抗病毒作用。

干扰素α的临床疗效:

干扰素α的临床作用有:抑制病毒复制，促进病毒清除；减少肝脏炎症和坏死，促进肝细胞修复；防止或延缓肝硬化的发展；降低HBV相关肝癌的发病率；提高患者的生活质量，延长生存时间；缓解和减轻临床症状。

干扰素治疗慢性乙肝的剂量为300万~ 500万单位，每周3次或隔日1次肌肉注射，疗程为4 ~ 6个月。国外每周3次皮下注射500万单位至654.38+00万单位，持续4~6个月。持续反应的疗效为25%~40%。

作者在深圳用干扰素α-1b(西罗钦)300万单位、500万单位、10万单位治疗慢性乙肝146例，每日1次，肌肉注射7~14天，以后隔日1次，共6个月。结果:持续应答率分别为27.9%、50.0%和565，438±0.6%。与副作用相比，300万单位组与500万单位组相似，而654.38+00万单位组明显多于前两组。综合分析后，我们推荐500万单位的剂量。

国内外文献报道，干扰素-α具有明确的远期疗效，如改善血清纤维化指标，改善肝组织学(G/S)，减少肝细胞癌的发生，提高生存率，改善生活质量。

2.抗病毒治疗:核苷类似物

近十年来，核苷类似物的抗HBV效应已被广泛研究。进入临床试验或已投入临床使用的核苷类似物有两种:一种是脱氧胞嘧啶核苷，如拉米夫定；一类是无环鸟苷脱氧鸟嘌呤类似物，如泛昔洛韦。本文以拉米夫定为例，介绍核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用。

拉米夫定的作用机制:

拉米夫定在HBV感染的细胞和正常细胞中代谢和磷酸化产生其磷酸盐。磷酸盐能抑制HBV聚合酶和逆转录酶，从而抑制病毒复制周期中的逆转录过程。同时可与胞苷一磷酸(LTP)竞争性混合进入HBV DNA链，终止DNA链的延伸，阻断病毒DNA的合成。而拉米夫定不能抑制和消除病毒在肝细胞内的超螺旋结构，所以停药后病毒可能再次复制，需要长期服用才能达到持久的效果。另外，拉米夫定阻止病毒蛋白表达的作用较弱，所以HBeAg转阴率较低。

拉米夫定的临床疗效

拉米夫定具有抑制HBV复制、促进肝功能正常化、减轻肝脏炎症和坏死、防止或延缓肝纤维化和肝硬化进程的临床作用。

国内外大量临床试验结果表明，每日服用拉米夫定100 mg，持续1~3年后，血清HBV DNA水平明显下降，一般在治疗2~4周内，治疗1年后转阴率为70 ~ 80%。随着HBV DNA的降低，血清ALT正常化率约为60 ~ 70%；肝组织病变改善率为50 ~ 70%；HBeAg的血清转换率约为20%。

我国拉米夫定治疗慢性乙型肝炎两年试验总结(《肝脏》2000年第三期)报道，拉米夫定治疗1年后，E抗原阴性、E抗体阳性的发生率(血清转换率)为8.3%；治疗2年后，血清转换率为11.5%。

病毒YMDD突变

在长期服用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的过程中，部分患者的HBV DNA聚合酶基因发生了突变，尤其是YMDD突变。此外，YVDD和YIDD突变也会发生。

在YMDD变异体中，由于HBV DNA聚合酶与核苷酸结合区的构象变化，其对拉米夫定和核苷酸的亲和力降低，对HBV复制的抑制作用解除，导致对拉米夫定产生耐药性。

拉米夫定治疗慢性乙肝，YMDD变异的发生率在各地不一致。治疗52周后(1年)，约15%~20%变异，2年以上，约30%变异。姚光碧报20.1%(18/88)(治疗1年)。台湾省廖报道为58.2%(32/55)(治疗2年)。深圳周伯萍报告12.8%( 5/39)，(治疗1年)。国外多中心研究报告(治疗2年)的24%(81/335)。

我国拉米夫定治疗慢性乙型肝炎两年试验总结(《肝脏》2000年第三期)报道拉米夫定治疗1年和2年，病毒突变率分别为14.6%和49.7%。

三、慢性乙肝的治疗策略。

慢性乙型肝炎，在临床诊断上，是指病程半年以上的急性乙型肝炎，或原有乙肝病史或HBsAg，这次又因同一病原体出现肝炎的症状、体征和肝功能异常，可诊断为慢性乙型肝炎，若发病日期不明或无肝炎病史，但肝脏组织病理学符合慢性乙型肝炎，或根据症状、体征、实验室检查和b超检查综合分析，也可作出相应诊断。

在病原学诊断上，是指慢性肝炎，具有下列任何一种阳性体征(HBV感染体征)1)血清HBsAg阳性和/或HBeAg阳性2)血清HBV DNA阳性3)血清抗HBcIgM阳性4)肝内HBcAg和/或HBsAg阳性或HBV-DNA阳性。

注:HBsAg阳性6个月以上，无任何临床症状和体征，肝功能正常者，诊断为慢性HBsAg携带者，非慢性乙肝。

慢性乙肝的治疗目的是:1。抑制病毒复制，促进病毒清除；2.减少肝脏的炎症和坏死，促进肝细胞的修复；3.防止或延缓肝硬化的发展；4.降低HBV相关肝癌的发病率；5.提高患者的生活质量，延长患者的生存时间；6.缓解和减轻临床症状。

慢性乙肝患者的康复在于抗病毒治疗清除病毒前提下的休息、饮食和综合治疗措施。

干扰素-α (IFN-α)是目前公认的疗效确切的抗病毒药物。

同时符合以下条件者适合干扰素α治疗:1)HBV复制:HBeAg阳性，HBV-DNA阳性。2)血清ALT异常3)肝组织炎症分级≥ G2。

干扰素α的治疗方案为:500万单位，隔日1次(或每周3次)，疗程6个月，视病情可延长至1年。

干扰素-α治疗慢性乙型肝炎的药物经济学成本-效果分析:

1.背景:根据近50年来国内外经济发展的统计，无论是中国(一个发展中国家)还是美国(一个发达国家)，医疗卫生支出每年的增长都超过国家GDP的增长速度。虽然健康需求是社会财富和社会文化的体现，但医疗卫生费用的逐年大幅增长，必然会影响国家其他社会部门可利用的资源。因此，药物经济学分析引起了世界各国政府的重视。

2.药物经济学分析的目的:

运用经济学分析的方法，从社会整体的角度出发，综合考虑各种因素，使有限的药物资源在疾病的预防和治疗中得到最优化的利用，最大限度地为患者提供利益和健康。提高医疗技术的质量和增加医疗技术的效益必须与其成本相权衡。必须以其效果和效益来评价。

3.分析方法:成本决定分析；成本效益分析；成本效益分析。

4.干扰素-α治疗慢性乙型肝炎的成本-效果分析

根据文献报道，干扰素-α治疗组HBeAg转阴率为45.6%(对照组为9.1%)。HBsAg阴转率为7.7%(对照组1.7%)；治疗组将使肝硬化的绝对累积发病率降低13%；减少9%的失代偿性肝硬化；减少4%的肝癌。在治疗组，患者的估计寿命可增加3.1年，QALY可增加3.4年，终身治疗费用可节省6800美元。在中国上海、北京、南宁、石家庄等四个城市的调查显示，每65，438+0，000 HBeAg阳性的CH-B患者中，α-IFN治疗优于常规治疗。由此，慢性乙肝向肝硬化(代偿期)的年转换率由65，438+07%降至65，438+02.1%。124.6 30年内可以挽救生命；* * *延长寿命2188.8人年，增加2908438+0 QALY。成本效果比表明，每延长一人年为4795元，每QALY为3529元(根据南宁市医疗收费)。结论:虽然干扰素-α治疗费用昂贵，但它超过了生命年成本。调整优质生活年度费用(QALY)；挽救每个病人生命的成本等数据的分析。有直接成本、间接成本、无形成本等综合分析。结果表明，干扰素-α不仅可以延长患者的预期寿命，提高生活质量，而且可以降低直接和间接医疗费用。

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