小溪的药代动力学

口服或静脉给药后，霉酚酸酯迅速完全代谢为活性代谢物MPA。药物口服吸收迅速，基本完全。MPA的代谢是以酚化葡糖醛酸麦考酚酸(MPAG)的形式进行的，它没有药理活性。静脉注射时体内可检测到原药吗替麦考酚酯，停止注射或口服后不久(约5分钟)吗替麦考酚酯浓度低于定量下限(0.4μg/ml)。吸收:在12名健康志愿者中，霉酚酸酯的平均绝对生物利用度相当于静脉注射的94%(按MPA的AUC计)。当给肾移植患者多次给药至每天3g时，MPA血浆浓度(AUC)的时间曲线下面积与剂量成比例增加(见下面的药代动力学参数表)。肾移植患者每天服用1.5g bid时，食物(脂肪27克，热量650卡)对吸收程度(按MPA的AUC计算)没有影响。但是，食物使MPA的Cmax降低40%(见用法用量)。分布:在12名健康志愿者中，静脉注射MPa和口服MPA的平均(标准差)表观分布体积分别为3.6 (1.5)和4.0 (1.2) L/kg。97%的MPA以对应于临床的浓度与血浆白蛋白结合。在稳定的肾移植患者的正常MPAG浓度下，82%的MPAG与血浆白蛋白结合。然而，当MPAG的浓度增加时(见于肾功能异常和肾移植后移植物功能延迟的患者)，由于MPAG和MPA竞争与白蛋白的结合，MPA与白蛋白的结合减少。血液和血浆的放射性浓度的平均比率约为0.6，这表明MPA和MPAG没有广泛分布在血液的细胞成分中。在体外评价了其它试剂对MPA与血清白蛋白或血浆蛋白结合的影响。水杨酸(血清白蛋白中25mg/dL)和MPAG(血浆蛋白中≥460μg/mL)可增加游离MPA的比例。环孢素A、地高辛、萘普生、泼尼松、普萘洛尔、免疫抑制剂、茶碱、甲苯磺丁脲、华法林在浓度超过临床可遇到的浓度时，不能增加游离MPA的比例。当MPA的浓度高达65438±000μg/mL时，对华法林、地高辛和普萘洛尔与蛋白质的结合无影响，但使茶碱的结合率由53%降至45%，苯妥英钠的结合率由90%降至87%。代谢:口服或静脉给药后，霉酚酸酯完全代谢为活性产物MPA。口服后，在全身吸收前代谢为MPA。MPA主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成酚类葡萄糖醛酸霉酚酸(MPAG)，它不是药理活性成分。在体内，MPAG通过肠肝循环转化为MPA。口服霉酚酸酯后，在健康志愿者的尿液中也可检测到以下2-羟乙基吗啉成分:N-(2-羧乙基)-吗啉、N-(2-羟乙基)-吗啉和N-末端氧化的N-(2-羟乙基)-吗啉。服药后6-12小时可观察到血浆MPA浓度的第二个高峰。同时服用考来烯胺(4g，tid)可使MPA的AUC降低40%左右(主要是降低AUC曲线末端的药物浓度)。这一现象表明肠肝循环增加了MPA的血浆浓度。肾功能不全患者霉酚酸酯代谢物的血浆浓度升高，MPA升高50%，MPAG升高3 ~ 6倍。清除率:只有少量以MPA的形式从尿中排出(小于1%的剂量，可以忽略)。口服放射性标记的霉酚酸酯后，原始辐射剂量可完全恢复，93%的剂量在尿液中恢复，6%在粪便中恢复。大多数药物(约87%)以MPAG的形式从尿液中排出。在临床应用的浓度下，MPA和MPAG通常不能通过血液透析清除。但当MPAG血浆浓度升高(]100μg/mL)时，可通过血液透析清除少量MAPG。胆酸结合剂，如考来烯胺，可以通过影响药物的肠肝循环来减少MPA曲线下的面积(见药物过量)。口服给药后MPA的平均半衰期和血浆清除率(标准差)分别为65，438±07.9(6.5)小时和65，438±093(48)ml/min，静脉给药后分别为65，438±06.6(5.8)小时和65，438±077(3.5)小时。健康志愿者、肾移植患者、心脏移植患者和肝移植患者的药代动力学:用平均值(标准差)表示MPA的药代动力学参数，包括健康志愿者单剂量霉酚酸酯的参数和肾移植患者、心脏移植患者和肝移植患者多剂量霉酚酸酯的参数。肾移植、心脏移植、肝移植患者早期(移植后40天内)的MPA AUC比晚期(移植后3-6个月)约低20-41%，平均Cmax低32-44%。肾移植后立即静脉注射霉酚酸酯(1g，2小时，bid，5天)的MPA AUC比口服相同剂量高约24%。静脉注射霉酚酸酯1g bid，然后口服1.5g bid后的MPA AUC平均值与肾移植后相似。AUC值(0-12h)是从4小时取样的数据中推断出来的。两片500毫克片剂与四片250毫克片剂生物等效。特殊人群的药代动力学:用平均值(标准差)表示非移植肾功能或肝功能异常患者的霉酚酸酯MPA的药代动力学参数。在单剂量研究中，肾功能不全的患者口服胶囊或静脉注射40分钟。重度慢性肾功能不全志愿者(GFR < 25ml/min/1.73m2)血浆MPA的AUC比正常健康志愿者(GFR]80mL/min/1.73m2)高75%。此外，单剂量给药后，MPAG在严重肾功能不全志愿者中的AUC比正常健康志愿者高3-6倍，这与我们已知的一致。没有关于MPAG安全性长期增加的数据。重度慢性肾功能衰竭患者(GFR小于25ml/min/1.73m2)，1g的血浆MPA AUC为62.4(19.3)μg·h/ml(n = 4)。对于严重慢性肾功能不全的患者，尚未研究多剂量霉酚酸酯的代谢(见注意事项:一般事项和用法用量)。肾移植术后移植肾功能延迟恢复患者的平均MPA的AUC(0-12h)与术后移植肾功能正常者相似。在移植物功能延迟的患者中，血浆MPA游离比率或浓度可能会暂时增加，但移植物功能延迟的患者不需要调整剂量。肾移植术后移植肾功能延迟恢复患者MPAG的平均AUC(0-12h)比移植肾功能正常患者高2-3倍(见注意事项:一般事项及用法用量)。在8例肾移植术后原发性移植肾功能不全患者中，反复给药28天后，血浆MPAG和MPA浓度分别累积到6-8倍和65，438±0-2倍。血液透析不改变霉酚酸酯的药代动力学。血液透析通常不能清除MPA和MPAG。但当MPAG血浆浓度升高(]100μg/mL)时，可通过血液透析清除少量MAPG。18名肝功能异常患者和6名健康志愿者参加了单剂量(1g口服)研究。结果表明，健康志愿者和酒精性肝硬化患者的药代动力学参数相似，表明肝脏对MPA的葡萄糖醛酸化过程相对不受肝实质疾病的影响。但需要注意的是，由于某种原因，本实验中健康志愿者的AUC比其他实验中健康志愿者的AUC低50%，这就很难对酒精性肝硬化的健康志愿者进行比较。其他原因的肝病如原发性胆汁性肝硬化可能有不同的影响。6例酒精性肝硬化肝功能严重障碍患者(氨基比林呼气试验小于0.2%剂量)单剂量(1g静脉给药)，MMP可迅速转换为MPA。MPA AUC为44.1(15.5)μg·h/ml。在55名接受异基因移植后口服霉酚酸酯600mg/m2bid的儿童(1-18岁)中评估MPA和MPAG的药代动力学参数。甲孕酮的药代动力学参数见下表。儿童服用霉酚酸酯混悬液600mg/m[sup]2[/sup] bid(最大1g bid)的平均MPA AUC值与肾移植术后早期服用霉酚酸酯胶囊1g bid的成人相似。数据的变化率很大。在成人中，观察到移植后早期的MPA AUC值是移植后晚期(3月)的45%-53%。在1-18岁的儿童中，移植后早期和晚期的MPA AUC值相似。总结几个性别测试的数据，观察MPA的药代动力学差异(剂量调整为相当于1g/m2)。男性和女性的MPA AUC(1-12h)值分别为32.0±14.5(n = 79)和36.5±18.8μg·h/ml(n = 4)。男性和女性的MPA Cmax分别为9.96±6.19和10.6±5.64μg/ml。这种差异没有临床意义。尚未正式研究老年人霉酚酸酯的药代动力学数据。