执业药师药理考试辅导:常用降压药
第一，主要影响血容量的降压药
利尿剂通常用于治疗高血压。轻度高血压应单独治疗，常与其他降压药合用治疗中重度高血压。一般认为利尿剂最初的降压机制是排钠利尿，导致体内Na+和水的负平衡，使细胞外液和血容量减少。长期使用利尿剂后，当血容量和心输出量已逐渐恢复正常时，血压仍可持续降低。可能的机制是:①动脉壁细胞Na+含量因钠排泄而降低，细胞内Ca2+含量通过Na+-Ca2+交换机制降低。②降低血管平滑肌对去甲肾上腺素等血管收缩剂的反应性。③诱导动脉壁产生舒张血管的物质，如激肽、前列腺素等。
摄入大量NaCl可拮抗利尿剂的降压作用，而限制NaCl摄入可增强其降压作用，说明Na+排泄是利尿剂降压作用的重要原因。
高血压的临床治疗主要是噻嗪类利尿剂，但长期应用常出现不良反应，如血钾、钠、镁降低，血总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇升高，尿酸和血浆肾素活性升高。大剂量噻嗪类利尿剂还可加重高脂血症，降低糖耐量。但使用小剂量氢氯噻嗪可避免代谢副作用，其他如呋塞米、氨苯蝶啶等也可应用。
一般来说，高效利尿剂不作为轻度高血压的一线药物，而是用于高血压危象和高血压合并慢性肾功能衰竭的患者，因为它不减少肾血流量，具有很强的Na+获益。
第二，β受体阻滞剂
β受体阻滞剂都有很好的降压作用。现以普萘洛尔为例，介绍如下:
心得安经过几天的“降压作用”，收缩压可降低65，438+05% ~ 20%，舒张压可降低65，438+00% ~ 65，438+05%。利尿剂联合用药的降压效果更显著。静脉注射普萘洛尔可使心率减慢，心输出量减少，但血压仅轻度下降或不下降，这是压力感受器反射引起外周阻力增加的结果。
少数人使用β受体阻滞剂后，外周总阻力增加，推测是激活了血管的α受体，故有外周血管疾病者禁用此药。
普萘洛尔降低血压的“机制”是继发于其β受体阻断作用，关于其进一步的机制有几种观点。
1.降低心输出量普萘洛尔阻断心脏β1受体，抑制心肌收缩力，减慢心率，从而降低心输出量，从而降低血压。给药后，这种作用迅速出现，但降压作用出现缓慢。
2.抑制肾素分泌肾交感神经通过β1受体促进邻近器官肾素的分泌和释放，普萘洛尔可抑制它，从而降低血压。吲哚洛尔具有很强的内源性活性，降血压时不影响血浆肾素活性。
3.降低外周交感神经活性普萘洛尔还可阻断某些去甲肾上腺素支配血管的突触前膜中的β2受体，抑制其正反馈，减少去甲肾上腺素的释放。
4.中枢降压作用已知下丘脑和延髓有β受体。少量心得安中枢给药可降低血压，但等量静脉注射无效。与证据相反，不能进入中枢神经系统的β受体阻滞剂具有抗高血压作用。因此，中枢β受体在血压调节中的意义仍有待阐明。
β-受体阻滞剂的作用机制复杂，一种机制可能在某种疾病的发展中起主导作用，而另一种机制则在另一种疾病的进程中起主导作用。
「临床应用」β受体阻滞剂已广泛用于高血压的治疗，对轻中度高血压有效，还可减少高血压伴心绞痛的发作。此外，对于心输出量和肾素活性较高者，对脑血管疾病者疗效也较好。普萘洛尔的剂量因人而异，一般从小剂量开始，以后逐渐增加为宜，但每日剂量不宜超过300mg。β受体阻滞剂中，选择性β1受体阻滞剂美托洛尔和阿替洛尔疗效优于普萘洛尔。低剂量时主要作用于心脏，对支气管影响不大，对阻塞性肺疾病患者相对安全。
第三，钙拮抗剂
钙拮抗剂可抑制细胞外Ca2+的内流，舒张平滑肌，舒张血管，降低血压。降低血压不减少重要器官的血流量，不引起脂代谢和糖耐量的改变。
硝苯吡啶
硝苯地平对轻、中、重度高血压患者有降压作用，对血压正常者无降压作用。口服30 ~ 60分钟，持续3小时，t1/2约3 ~ 4小时。在体外血管实验中，它能明显抑制高钾去极化引起的收缩反应，但对去甲肾上腺素引起的收缩反应有微弱的抑制作用，但对自发性高血压大鼠血管标本中去甲肾上腺素引起的收缩反应有显著的抑制作用，这似乎解释了硝苯地平对血压正常者无降压作用的原因，此外，它还能抑制内皮素引起的肾血管收缩。
硝苯地平降压时，伴随着反射性心率和心输出量的增加，也使血浆肾素活性增加。与β受体阻滞剂合用，可避免这种反应，增加其降压作用。
临床上可用于治疗轻、中、重度高血压，可单独使用或与利尿剂、β受体阻滞剂合用。
常见的不良反应有头痛、面部潮红、头晕、心悸、脚踝水肿等。它引起的踝部水肿是由于前毛细血管扩张而不是水钠潴留引起的。
类似的药物，如维拉帕米、地尔硫卓、尼群地平、尼莫地平等，也被用于治疗高血压，取得了良好的效果。其中，钙拮抗剂具有利尿作用，可抑制肾小管细胞对Na+的重吸收，选择性扩张肾输入小动脉，增加肾小球滤过率。
粉防己碱粉
粉防己碱是中药粉防己碱的根中所含的生物碱。粉防己碱对自发性高血压大鼠和高血压患者有明显的降压作用，这是其钙拮抗作用所致。已证明粉防己碱能抑制T和L型钙通道。一般口服给药，严重高血压和高血压危象患者可静脉注射。
该药无严重不良反应，少数患者有轻度恶心和上腹部不适。
4.一种影响血管紧张素ⅱ-血管紧张素ⅰ转化酶抑制剂形成的抗高血压药。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在血压调节和高血压中起重要作用。
近年来，人们合成了一系列血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，如卡托普利、依那普利、雷米普利、赖诺普利和培哚普利。它们能有效降低血压，对心功能不全和缺血性心脏病也有很好的疗效。
现代分子生物学研究证明，心血管、脑、肾等组织中存在肾素和血管紧张素原的mRNA，相关基因局部表达。因此提出组织中存在独立的RAAS(局部合成)，该系统以旁分泌和自分泌的方式对心血管和神经系统功能甚至结构起调节作用。血管局部产生的血管紧张素ⅱ(ATⅱ)可增加血管的收缩力，促进去甲肾上腺素的释放，导致血管收缩，血压升高。实验表明，ATⅱ能促进培养的血管平滑肌细胞的生长和增殖，增加蛋白质合成和细胞体积。
AT ⅱ促进血管平滑肌生长的作用可引起血管增生和血管壁增厚。
「药理作用及机理」ACEI能舒张血管，降低血压，其机理如下:
1.在循环中约束RAAS
ACEI主要通过抑制血管紧张素ⅱ的形成发挥作用，血管紧张素ⅱ对血管和肾脏有直接影响。并且通过感知神经系统和醛固酮的分泌而产生间接作用。这是改变血流动力学的主要因素，也是用药初期外周血管阻力降低的原因。
2.抑制局部组织中的RAAS
组织RAAS在心血管系统的稳定性中起着重要的作用。组织中的血管紧张素I转换酶(ACE)与药物结合作用持久，因此更长时间地抑制该酶，从而减少去甲肾上腺素的释放和交感神经对心血管系统的作用，有助于降低血压和改善心脏功能。这与药物的长期降压作用有关。药物与ACE的组合模式如图26-1所示。以卡托普利为例，三组卡托普利可以与酶的三个活性位点结合。首先，脯氨酸的羧基以离子键与酶的正电荷位点(精氨酸)结合。第二，肽链的羰基与酶的氢供体位点氢键结合；第三，巯基与酶的Zn2+结合，最终使酶失去活性。
3.减少缓激肽的降解当ACE(即激肽释放酶ⅱ)被药物抑制时，组织中缓激肽(BK)的降解减少，局部血管中BK的浓度增加。BK是血管内皮L-精氨酸-NO通路的重要激活剂，作用于内皮β2受体，引起EDHF(血管内皮超极化因子)和NO的释放，从而发挥强大的扩血管作用，抑制血小板功能。此外，BK还能刺激细胞膜磷脂释放花生四烯酸(AA)，促进前列腺素合成，增加血管舒张作用，如图26-2所示。
与其他降压药相比，ACEI具有以下特点:
1.适用于所有类型的高血压。在降低血压的同时，不伴有反射性心率增快，可能是由于取消了AT ⅱ对交感神经传递的易化作用所致。
2.长期应用不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱，并能降低糖尿病、肾病等肾实质损害患者肾小球受损的可能性。比如卡托普利不仅能有效降低血压，还能增加机体对胰岛素的敏感性。
3.它能预防和逆转高血压患者血管壁增厚和心肌细胞肥大，并能起到直接和间接的心脏保护作用。
4.可以提高高血压患者的生活质量，降低死亡率。
参见表26-1中的“体内过程”
表26-1
参数卡托普利依那普利
易制毒？是的。
活性代谢物/依那普利
生物利用度(%)
血浆蛋白结合率(%) 30 50
t1/2(高)2 30
维护时间(h) 3 ~ 4 12 ~ 24
消除途径肾肾
12.5-50毫克
剂量2 ~ 3次/天1 ~ 2次/天
“临床应用”治疗原发性和肾性高血压可降压15% ~ 25%，中重度高血压联合利尿剂可加强降压效果，减少不良反应。
虽然不良反应发生率低，但也不是绝对安全。主要不良反应为低血压(2%)。初始剂量过大时，应小剂量试用。高钾血症和血管神经性水肿。肾功能受损，尤其是肾血管狭窄的患者。咳嗽是一种刺激性干咳，可能与肺血管床内激肽和前列腺素的积聚有关。长期服用可降低血锌并引起皮疹、味觉、嗅觉缺陷、脱发等。补充Zn2+有望克服。
药物相互作用联合利尿剂可增强降压效果，减少Zn2+的排泄。吲哚美辛能减弱卡托普利的降压作用，这与吲哚美辛抑制前列腺素合成有关。与地高辛合用，可提高地高辛的血浆浓度。
五、交感神经抑制剂
(1)主要作用于中枢部分的降压药。
可乐宁
可乐定(Clonidine)是咪唑的衍生物。
药理作用:麻醉动物静脉注射可乐定后，血压先短暂升高，后持续下降，并伴有心率减慢和心输出量减少。升压作用由可乐定激活外周血管α受体引起，后续降压作用与中枢功能有关。口服只能降压不能升压。连续给药后，外周血管阻力和肾血管阻力逐渐降低，但不显著影响肾血流量和肾小球滤过率。
可乐定具有中等至强的抗高血压作用。还能抑制胃肠道的分泌和运动，因此适用于高血压伴有溃疡的患者。
可乐定对中枢神经系统也有镇静作用，减少自发活动，显著延长巴比妥类药物的催眠时间。
「作用机制」动物实验表明，少量可乐定注入椎动脉或小脑延髓池可引起低血压，而等量静脉注射则不会，因此推测引起低血压的部位在中枢。提示可乐定作用于延髓，降低外周交感神经功能，从而降低血压。最近证实可乐定引起血压下降的机制是兴奋延髓腹外侧头端端部的ⅰ1-咪唑啉受体，降低外周交感神经紧张引起的血压下降。其兴奋中枢的α2受体是其镇静等副作用的原因。
此外，还从动物脑中提取出一种内源性可乐定样物质，作用于延髓腹外侧，发挥可乐定样作用。另有研究证明，可乐定的降压作用涉及内源性阿片肽的释放。而可乐定有镇痛作用，可被阿片拮抗剂-纳洛酮拮抗。可乐定还兴奋外周交感神经突触前膜的α2受体及其相邻的咪唑啉受体，引起负反馈，减少去甲肾上腺素的释放。可见其降压机制复杂。
可乐定口服吸收好，生物利用度75%左右。口服后半小时起效，2-4小时达高峰，持续6-8小时。在体内分布均匀，容易穿透血脑屏障。T1/2为7.4 ~ 13小时。约50%在肝脏代谢，导致结构中的咪唑环断裂，苯环羟基化。其余的以原形随尿液排出体外。
「临床应用」可乐定可治疗中度高血压，常用于其他药物无效时。此外，它还可用作吗啡镇痛药成瘾者的药物。
「不良反应」常见的不良反应有口干，是由于其作用于胆碱能神经末梢上的α2受体，减少Ach的释放，唾液分泌过多而引起的。长期使用后水钠潴留是血压降低后肾小球滤过率降低的结果。联合利尿剂可以克服。此外，还有镇静、嗜睡、头痛、便秘、腮腺疼痛、阳痿等。，停药后可自动消失，少数患者突然停药后可出现短时交感神经功能亢进。如心慌、出汗、血压突然升高等。，可能是由于长期使用后突触前膜α2受体敏感性降低，负反馈减弱，去甲肾上腺素释放过多所致。α受体阻滞剂可乐定或酚妥拉明可将其取消。
α甲基多巴
甲基多巴的降压作用与可乐定相似，中等偏强。低血压时，伴有心率减慢、心输出量减少和外周血管阻力显著降低。治疗中度高血压，适用于伴有肾功能不全的高血压患者。
(2)抗去甲肾上腺素能神经末梢
利血平是印度萝芙木中所含的生物碱，我国将萝芙木中所含总生物碱的制剂称为降压片。该药降压作用弱，不良反应多，现在已经很少使用。效果很强的胍乙啶也很少用，因为不良反应多。
(3)肾上腺素受体阻滞剂
α受体阻滞剂
哌唑嗪
哌唑嗪是一种合成的喹唑啉衍生物。
“药理作用”哌唑嗪可选择性阻断突触后膜α1受体，并可竞争性拮抗激动剂苯福林的缩血管和高血压作用。能舒张静脉和小动脉，发挥中强降压作用。与酚妥拉明不同的是，它在降压时不增加心率、收缩力和血浆肾素活性，还能增加血液中高密度脂蛋白(HDL)的浓度，减少冠状动脉疾病。
药物口服易吸收，2小时内血药浓度达峰值，生物利用度60%，t1/2为2.5 ~ 4小时。但口服的降压作用可持续10小时，与血浆蛋白结合率为97%，在肝脏广泛代谢，首过明显消除。
“临床应用和不良反应”适用于所有类型的高血压。单用可治疗轻中度高血压，联合使用β受体阻滞剂和利尿剂治疗重度高血压可增强降压效果。
不良反应包括头晕、乏力、虚弱等。第一剂可引起严重的体位性低血压、晕厥、心悸等。，这被称为“第一剂量现象”，并且更容易发生在直立姿势、饥饿和低盐时。第一次剂量减少到0.5mg，睡前服用，避免。
另一种α1受体阻滞剂酮色林，既有抗5-羟色胺S1受体作用，也能有效治疗高血压。
α，β受体阻滞剂
拉贝勒
拉贝洛尔对α和β受体均有竞争性拮抗作用，其中阻断β1和β2受体的作用相似，但对α1受体的作用较弱，而对α2受体无效，因此负反馈调节仍然存在，用药后不引起心率加快。
该药物降压作用温和，适用于治疗各种高血压，无严重不良反应，对降低梗死早期心肌壁张力有有益作用。静脉注射可以治疗高血压危象。
6.作用于血管平滑肌的抗高血压药物
肼屈嗪是一种直接作用于血管平滑肌的降压药，能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，纠正血压升高引起的血流动力学异常。与其他降压药不同，这类药物不抑制交感神经活动，不会引起直立性低血压和阳痿。长期使用后，神经内分泌和自主神经反射可抵消药物的降压作用(图26-3)。从图中可以看出，最重要的反射变化有:①交感神经激活可通过增加心输出量和心率来抵消降压作用，可增加心肌耗氧量，对于冠状动脉功能不全严重或心脏储备差者易诱发心绞痛。②增强血浆肾素活性。肾素血症可增强交感神经活动，导致循环血管紧张素和血压升高。上述缺点必须通过联合利尿剂和β受体阻滞剂来纠正。
直接作用于血管平滑肌的血管扩张剂可能作用于血管平滑肌细胞兴奋-收缩偶联过程的不同部位，使Ca2+的内流和细胞内贮存的Ca2+释放枯竭，减少细胞内游离Ca2+与平滑肌收缩蛋白的相互作用。已知一些血管扩张剂可以增加血管平滑肌的cGMP浓度，而另一些可以通过打开钾通道使细胞膜超极化。
肼
肼屈嗪是一种有效的扩张小动脉的口服降压药，对肾脏、冠状动脉和内脏血管的扩张作用大于对骨骼肌血管的扩张作用。适用于中度高血压，常与其他降压药合用。
口服吸收好，约65% ~ 90%，1小时给药后效果达到峰值，持续6小时左右。其不良反应包括头痛、鼻塞、心悸和腹泻。严重时表现为心肌缺血和心力衰竭。大剂量可引起系统性红斑狼疮样综合征，剂量为400mg/天，或以上，其发生率可达10% ~ 20%，明显呈剂量相关。当剂量减少到200mg/天时，上述反应很少见。这本书很少单独使用。
米诺地尔
米诺地尔是一种强有力的血管扩张剂，口服完全吸收，并可长期储存在小动脉平滑肌中。其不良反应包括水钠潴留、心悸、多毛，促进毛发生长可能与皮肤和毛囊血流量增加有关。最近证实，这种药物激活了调节毛干蛋白的特殊基因，促进了毛干的生长和成熟，因此可以作为治疗(男性)脱发的药物。
二氮嗪
二氮嗪(氯苯并噻嗪)直接舒张血管平滑肌，降低血压。与米诺地尔一样，其降压机制部分是通过激活平滑肌细胞中IK (ATP)介导的钾通道，促进钾外流，超极化细胞膜，灭活Ca2+通道，减少Ca2+内流。
临床上主要用于高血压危象和高血压脑病的静脉注射。没有长期用药。所以不良反应很少。如果连续使用几天，要检测血糖水平。该药可引起高血糖，高血糖是通过激活胰岛β细胞膜的IK(ATP)，减少胰岛素释放而引起的。
钾通道开放剂匹那地尔和莱马卡林是一类新的降压药，它们激活血管平滑肌细胞膜的IK(ATP)，起到降低血压的作用。
硝普钠
硝普钠又称硝普钠(Na2Fe(CN)6no·2h2o)，是一种硝基血管扩张剂，口服不吸收，需静脉给药。起效快约需1分钟，停药后5分钟内血压升高。其作用机制类似于硝酸盐，可增加血管平滑肌细胞内cGMP水平，扩张血管。
用于高血压危象，尤其是急性心肌梗死或左心衰竭的重度高血压患者，高血压危象的治疗一般为3μg/kg/ min，通过调整滴速使血压维持在所需水平。
由于该药能扩张动脉和静脉，降低前后负荷，改善心功能，用于难治性心力衰竭。
药物遇光易被破坏，所以滴液要新鲜配制，避光。
不良反应有呕吐、出汗、头痛、心悸等，都是低血压过度引起的。这药比你的毒性还大。体内产生的CN-在肝脏转化为SCN-，基本无毒，由肾脏排出体外。但使用数日后，SCN-在体内蓄积，当其浓度超过20mg/100ml时，可引起中毒，故宜监测SCN-的浓度。