2020版《药品生产监督管理办法》的主要变化如下
药品生产直接决定了药品的质量和安全。为落实药品生产质量责任，确保生产过程持续合规，加强药品生产环节监管，规范药品监督检验和风险处置，我国在结合国内监管实践、借鉴国际先进药品管理经验的基础上，于2020年3月30日在国家市场监督管理总局官网公布了《药品生产监督管理办法》(简称《办法》)，并将于7月1日公布。
《办法》全面落实2019 12 1生效的《药品管理法》(新版《药品管理法》)规定的药品上市许可持有人(简称“MAH”)制度，进一步规范药品生产管理。本文将分析《办法》修订的亮点，总结《办法》颁布实施的影响以及MAH和药品生产企业的合规建议。
二。措施变更概述和修订要点解读
(一)《办法》的体例和框架发生重大变化
《药品生产监督管理办法》于2014年8月5日颁布，后于201117年8月7日修订(“旧版办法”)。新《药品管理法》颁布后，为与之相适应，国家医药产品监督管理局(“SFDA”)分别于2019年9月30日、15年6月、10年2月组织起草了《药品生产监督管理办法》(征求意见稿)三部。
其中,《办法》与旧版《办法》相比，字数由7章60字改为6章81字，在章节体例和内容上做了以下修改:
(二)《办法》明确了药品生产监督机构的职责和分工。
《办法》在坚持属地监管原则的基础上，细化了药品监管部门在药品生产中的监管权力，各部门具体分工如下[1]:
(三)《办法》修订亮点解读
《办法》的修订亮点颇多。本文主要分析了以下三大亮点:明确MAH全生命周期管理责任，加强药品生产监督检查，全面落实“最严厉处罚”。
明确MAH生命周期管理的责任
随着我国市场经济体制的逐步完善、药品生产质量管理水平的不断提高和药品创新研发能力的不断增强，实施国际通行的MAH制度的产业环境日趋成熟。自2015开始，MAH制度在北京等十个省、直辖市进行试点，实践证明是可行的，取得了积极的成效。因此，MAH制度被明确写入了新版《药品管理法》。
本次《办法》修订全面落实了MAH制度，包括明确MAH是能够承担相应责任的企业或药物研究机构，要求建立药品质量保证体系[2]对药品全生命周期进行管理，包括对药品研究、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责，对药品的非临床研究、临床试验、生产和上市、上市后研究和非上市研究负责。具体而言,《办法》中MAH全生命周期管理职责主要体现在以下内容:
部分药品需要取得药品生产许可证才能自行和委托生产。
MAH无论是自行生产药品还是委托生产药品，都属于生产行为[4]，申请药品生产许可证有利于落实主体责任，便于监管部门采取管理措施，解决MAH在招标、销售、税收等方面的“最后一公里”问题。新版《药品管理法》规定“药品上市许可持有人自行生产药品的，应当依照本法规定取得药品生产许可证；委托生产的，应当委托给有资质的药品生产企业”[5]，但新版《药品管理法》并未明确规定委托生产的MAH还应当取得《药品生产许可证》。《办法》第七条第二款对MAH的委托生产进行了补充，明确规定MAH委托他人生产制剂的，还应当按照《办法》的规定申请《药品生产许可证》，即MAH必须取得药品生产许可证，无论是自产还是委托生产。
除了基本的许可资质，《办法》和新版《药品管理法》均规定，MAH与委托生产企业应当签订委托协议和质量协议[6]，MAH应当监督受托方履行相关协议约定的义务，受托方不得将委托生产的药品再次委托给第三方[7]。此外，《办法》进一步明确，已经批准或者通过关联审评审批的原料药不得委托生产[8]。
全过程质量控制
药品生产的每个节点质量控制不好，都可能导致上市药品出现质量安全问题。因此，《办法》从MAH质量管理主体、质量控制义务设定、质量延伸检查等角度保证了全过程的质量控制。
从质量管理主体来看，《办法》规定MAH法定代表人和主要负责人对药品质量全面负责，业绩包括提供质量总监负责药品质量管理、提供质量授权人履行药品上市放行责任、监督质量体系运行、质量体系审核、制定风险管理计划[9]。此外，MAH应在《药品生产许可证》中注册MAH关键人员。所以当MAH违反了《药品管理法》等法律的时候，可以准确的对人进行处罚。
《办法》从设定MAH质量控制义务的角度，也明确了MAH的多项义务，主要包括药品生产场所管理文件的持续更新(第24条)、年度自查(第38条)、年度报告(第39条)、上市后风险管理计划(第40条)、建立药物警戒体系(第41条)、工艺变更的管理和控制(第43条
此外，《办法》进一步明确了MAH的质量审核和监管部门的延伸检查，要求直接接触药品的原料药、辅料、包装材料和容器的生产企业必须通过MAH的质量审核，以确保药品质量保证体系的持续符合性[10]。
年度药品报告和短缺药品报告
药品年度报告制度的实施是新形势下我国加强企业监管的重要举措，增强了MAH向药监部门披露信息的主动性和社会责任意识。新版《药品管理法》明确规定“药品上市许可持有人应当建立年度报告制度”，同年实施的《疫苗管理法》也明确规定了疫苗的年度报告制度，而《办法》第三十九条进一步明确MAH应当建立年度报告制度，报告药品生产工艺、生产销售、不良反应监测、上市后研究、风险管理等方面的变化情况。每年按规定，并通过信息化手段汇总成药品品种档案。
此外，短缺药品的供应保障一直是药品宏观调控的重要任务之一。近年来，中国不断加强短缺药品的供应保障，但仍面临一些问题，如对药品供应和价格缺乏及时敏感的监测，药品采购、使用、储存和价格监管政策有待完善，一些地方存在非法操纵市场抬高价格的现象。关于短缺药品的报告，国务院于2065438+2009年9月25日发布了《关于进一步做好短缺药品保供稳价工作的意见》，新版《药品管理法》明确规定，国家实行短缺药品清单管理制度。《办法》进一步细化了短缺药品的申报要求，其中列入国家停产报告短缺药品目录的[11]，按照以下规定执行:
关于跨境委托生产MAH的新特别规定
随着我国医药生产的国际合作与发展，涉及国内外MAH委托生产的案例越来越多。之前的法律法规并没有明确规定上述委托案件中药品生产的要求，导致责任主体跨界起诉困难，双方义务不明确。因此，《办法》规定了MAH委托生产的两种特殊情况:一种是境内MAH委托境外药品生产企业生产，另一种是境外MAH委托境内药品生产企业生产。根据《办法》第四十七条和第四十八条，不同的MAH跨境委托生产对标准化生产有不同的要求:
这意味着，无论MAH是境外还是境内，都需要通过具体的形式，落实《办法》和新版《药品管理法》中MAH的全生命周期管理责任。但是，如果境内MAH企业委托境外企业生产，是否需要具备类似于境内药品生产许可证的境外资质，境外MAH委托境内企业生产时“MAH所在地省级药监部门”如何确定，是否根据境外MAH确定履行义务的中国法人所在地等。，在《办法》中没有说明，需要其他法律文件进一步补充。
加强药品生产的监督检查
加强对药品生产企业的监督检查是保证药品质量的重要环节，也是实施药品生产监管的重要手段之一。生产过程中对药品质量造成不利影响、威胁公众用药安全的各类违规行为是监管重点。《办法》虽然取消了药品生产质量管理规范(简称“GMP”)认证，但对生产过程中不符合GMP的检查主体、频次、要求和法律责任等都有明确规定。《办法》以属地监管为原则，通过上市前检查、许可检查、上市后检查、行政处罚、药品安全信用档案、联合惩戒等措施，使GMP实施网格更加紧凑，监督检查形式更加灵活，真正使GMP贯穿药品生产全过程。
1)检查对象:不仅包括MAH、制剂、化学原料药、中药饮片的生产企业，还包括直接接触药品的原料、辅料、包装材料、容器的供应商或生产企业。
2)检查方式:《办法》确定监管部门可以开展日常检查、飞行检查和延伸检查三种方式:
3)药品风险分级检查:值得注意的是，《办法》对不同风险等级的药品生产企业规定了不同的检查频次和检查类型[12]，特别强调了对特殊药品(麻醉药品、第一类精神药品和第二类精神药品)和疫苗、血液制品、无菌制剂等高风险药品的管理:
此外，为提高检查的专业性，《办法》延续了新版《药品管理法》关于专业检查员制度的规定，要求明确检查员的资格标准、检查职责、分级管理、能力培训、行为规范、绩效评价和退出程序，提高检查员的专业素质和工作水平[13]。
全面实施“最严厉的惩罚”
过去，我国对非法药品生产的处罚大多停留在罚款层面，罚款额度低不足以对企业起到威慑和内控作用。自2013年我国提出药品监管“四个最严”原则——“最严格标准、最严格监管、最严厉处罚、最严肃问责”以来，仅2018年，各级监管机构就查处药品案件1万起，案值亿元，罚款亿元，没收违法所得亿元，取缔无证经营6.55万家。捣毁制假售假窝点148个，责令停产停业1093户，吊销证照197个，移送司法机关多达2000个。【14】《办法》借鉴以往实践经验，强调流程、监管、责任，全面落实新版《药品管理法》要求的“最严厉处罚”。
细化了新版《药品管理法》中处罚的具体情形。
《办法》与新版《药品管理法》相互衔接，专门设立“法律责任”一章，进一步细化和明确药品生产相关违法行为的情形和处罚。例如，在《办法》中，细化了新版《药品管理法》第115条中的处罚规定，增加了“未经批准擅自改变生产地址、生产范围和药品生产许可证过期生产”[15]两种违法情形。
对于违反GMP的行为，《办法》增加了五项具体违规行为，包括“未配备专门的质量总监独立负责药品质量管理，未监督质量管理规范的执行，MAH未配备专门的质量受权人履行药品上市放行职责”[16]作为新《药品管理法》第126条补充的情节严重的情形。同时还规定，直接接触药品的辅料、包装材料、容器的生产企业、供应商不符合GMP要求的，依据新《药品管理法》第126条的规定，给予“警告、罚款、取消资格”等行政处罚，对责任人员给予“没收违法所得、罚款、禁止生产活动”[17]。
增加了相应的处罚条款。
《办法》根据MAH和药品生产企业在本法中新承担的义务，设置了未按规定变更登记事项、未对直接接触药品的工作人员进行健康检查和建立健康档案、未报告短药停产情况的“行政处罚1-3万元”[18]的处罚条款。
三。《办法》颁布实施的影响及企业的反应
(一)《办法》颁布实施的影响
《办法》立足“四个最严”要求，通过精致的制度设计和优化的管理流程，保障公众用药安全有效，全面推进药品监管体系和监管能力现代化。在《办法》中，很多地方规定要符合GMP，特别强调MAH、药品生产企业、供应商等主体要确保药品生产全过程持续符合法定要求，还强调直接接触药品的药品、原料、包装材料和容器生产符合GMP和药品标准。
此外，在《办法》正式出台的当天，食品药品监督管理局发布了《关于实施新修订的《药品生产监督管理办法》有关事项的公告》，明确企业药品生产许可证申请和药品委托生产应当与旧版《办法》以以下方式衔接:
(二)MAH及药品生产企业合规建议
MAH合规响应建议
新版《药品管理法》和《办法》均明确了MAH在药品全生命周期中的重要责任，要求MAH的法定代表人和主要负责人对药品质量全面负责。这样一来，产品开发阶段MAH与CRO、CMO的关系，以及产品上市后MAH与CSO的关系，以及一些原本属于MAH的责任试图通过委托合同转移给受托人的情况都将改变。此外，MAH应依法申请药品生产许可证，完善药品质量监管制度，包括建立健全监管机制、人员管理制度、物料和产品管理制度、生产管理制度、产品检验放行制度、不良反应监测制度、产品质量追溯制度、年度产品质量回顾分析报告制度、应急处置制度、档案管理制度等。
对药品生产企业合规性的建议
与旧版《办法》相比，《办法》增加了生产管理专章，强化了药品生产企业的主体责任，大幅增加了监督检查专章内容，强调了企业持续GMP合规性和加强药品警戒，提高了药品生产企业对药品管理的标准和要求。因此，药品生产企业需要在以往风险监控的基础上拓展新的管理内容，及时改变传统的管理模式，加强药品生产合规人员的素质提升和团队培训，将合规生产作为企业发展的文化基础。
四。结论
《办法》对现行药品生产监管制度进行了重大修订，也与新版《药品管理法》的规定进行了有效衔接，对于促进我国医药产业进一步发展、进一步完善药品监管、与国际创新监管技术接轨具有重要意义。但是，在未来，一些问题需要补充，如MAH制度的实施，MAH专业质量控制员制度的细化，国内外委托生产要求的明确，跨省监督检查，等等。机构改革后药品监管部门的职能调整和信息化药品追溯协同平台的应用在具体实施过程中需要完善。
最后，期待药监部门及时制定出台配套的技术指导原则，确保《办法》各项规定的落实，真正从生产管理的角度提高药品质量，确保药品的安全、有效和可及性。