有哪些急需解决中药注射剂澄明度的方法？

中药注射剂是以中医药理论为指导，运用现代科学技术和方法，从中药和天然药物的单味和复方制剂中提取有效物质制成的灭菌制剂。是临床治疗急重症的良好速效制剂。它改变了以往中药的传统给药方式，结合了剂量准确、注射剂型快速独特的优点，为中草药的临床应用带来了更广阔的前景。近年来，中药注射剂的品种日益增多，应用范围越来越广，其制备工艺和质量控制也得到了发展和完善。然而，由于中药材品种、产地、成分的复杂性，中药注射剂成分和用量的特殊性，以及制剂工艺和分析技术的局限性，近年来在临床用药中发现，中药注射剂颜色变深、浑浊、沉淀、乳白色、澄明度降低，甚至降低疗效，影响临床使用。澄明度是中药注射剂稳定性评价项目之一，也是评价其质量的主要指标，应符合中国药典的规定。本文试图分析影响中药注射剂澄明度的因素，并提出解决方法。1影响中药注射剂澄明度的主要原因是1.1杂质的存在。中药注射剂成分复杂，不同厂家的制剂工艺不同，使得有效成分的提取和杂质的去除差异较大。一般按有效成分或有效部位配制和投料的注射剂，澄明度较好。由于纯药和总提取物配制的注射液是多种成分的混合溶液，一些大分子化合物如色素、鞣质、淀粉、蛋白质、树胶、果胶、胶浆、树脂等以胶体形式存在于药液中。这些大分子化合物具有热力学不稳定性和动力学不稳定性，导致中药注射剂在加热灭菌过程中和贮存过程中，因胶体颗粒在高温下凝聚而产生浑浊或沉淀。例如，单宁是多元酚的衍生物，可溶于水和乙醇，具有还原性。其水溶液会因受热或长期存放而氧化聚合形成不溶于水的沉淀。单宁有涩味，能与蛋白质形成不溶性单宁酸蛋白。含鞣酸的注射液可引起局部组织硬结，伴有牵拉痛和压迫痛。乳光的产生往往是由于挥发油水溶性差，成分复杂，或成分中含有酚、醛类活性基团，遇光、遇空气易氧化聚合，同时可发生沉淀，药液颜色变深。pH值1.2的变化与注射液的澄明度有很大关系。中药中某些成分的溶解度与溶液的pH值有关。如果pH值不合适，容易降低其稳定性，产生沉淀。有效成分为生物碱、有机酸、酚类和苷类，在一定pH值下相对稳定。如果pH值发生变化，它们的溶解度也会发生变化。如果pH值调节不当，药液碱性强，生物碱容易沉淀；反之，酸性强时，酸性成分和部分苷类容易沉淀。另外，在加热灭菌或储存过程中，有些成分容易水解，如酯类、糖苷类等；有些成分容易被氧化，比如醛类；有些成分容易聚合，比如酚类；从而产生酸性物质，使溶液的pH值逐渐降低，原有溶解的有效成分再次沉淀。1.3药液浓度太高。中药注射剂浓度越高，药液颜色越深，溶液中有效成分和杂质含量越高。比如5%葡萄糖溶液中不同浓度的复方丹参注射液，其微粒数会随着浓度的增加而增加。有些注射剂虽然可以在暂时稳定的状态下配制，但如果温度、pH值等条件发生变化，原有的溶解成分会重新沉淀，澄明度下降。1.4添加剂的使用中药注射剂为了增加稳定性或减少刺激性，在制备过程中常加入一些添加剂，如常用的增溶剂吐温-80，常用的镇痛剂苯甲醇，等渗调节用氯化钠，以及一些抗氧化剂。如果使用不当，会产生相反的效果。例如，当吐温-80作为增溶剂时，如果溶液中含有少量的鞣质，由于是多羟基化合物，可能与吐温-80的聚氧乙烯基团发生络合反应，络合物的溶解度小，产生沉淀或浑浊；其次，注射液中加入苯甲醇和氯化钠可以降低吐温-80的浊点，苯甲醇和氯化钠同时加入对吐温-80的浊点有相加作用。“浊点”的降低会使溶液浑浊。1.5配伍变化①复方药物的配伍:在中药注射剂处方中，多种药物常联合使用。中药复方注射剂中，化学成分之间存在配伍变化，也会影响澄明度。如复方三黄注射液中，金银花提取物中的绿原酸可与黄连、黄柏提取物中的生物碱反应生成不溶性化合物。②与其他注射剂的配伍:中药注射剂之间因成分相互作用而发生的配伍变化。如硫酸小檗碱、复方柴胡溶液、川芎嗪注射液、鱼腥草注射液等会产生等量沉淀。③与输液剂的配伍:临床上常以大输液为载体，与一种或多种药物静脉滴注给药。其中，中药注射液与输液配伍后，由于成分复杂，受pH值和存放时间的影响，澄明度常发生变化。④中西药注射剂的配伍:为了增强疗效，越来越多的中药注射剂与抗生素等西药合用。由于中药注射剂成分复杂，与西药配伍时，有时会出现沉淀。如川芎嗪注射液等含生物碱的注射液与碳酸氢钠等碱性溶液合用时，由于pH值升高，生物碱解离析出。例如，维生素C因其酸性和强还原性，常与中药注射剂发生反应，增加颗粒数。氟罗沙星注射液与穿琥宁粉针剂配伍后，溶液出现白色浑浊并有沉淀。与双黄连注射液配伍后溶液略显浑浊。复方丹参、黄芪、路路通、参麦、刺五加、鱼腥草、红花注射液溶于0.9%氯化钠中，颗粒数也会增加。1.6生产过程中被污染的中药注射剂，如果不严格按照国家GMP生产线设计，空气净化不达标，或者交叉污染，仅靠最后的高温灭菌，是不能完全生产出合格产品的。因为大部分细菌、霉菌、芽胞、病毒都是耐热的，需要120℃，140℃30 ~ 40min才能杀灭，而大部分中草药注射剂不耐热。一般100℃循环蒸汽30min不能杀死部分细菌，存放过程中细菌大量繁殖，影响澄明度和热原反应。制备器具、容器、添加剂、水等中含有的金属离子。可作为某些化学成分氧化分解的催化剂，有的会与药液中的某些有效或无效成分反应生成络合物，影响澄明度。1.7使用不当虽然使用了一次性输液器，并经过终端过滤，但现在市面上的一次性输液器对15μm以下的颗粒物没有明显的去除效果..安瓿切割时消毒不正确或未经消毒处理。破了就吸，安瓿里的负压会把大量玻璃颗粒吸入药液。或者针头多次刺穿胶塞使胶塞碎屑脱落。2提高中药注射剂澄明度的方法2.1除杂①适宜的提取纯化方法:根据主要成分的性质，采用适宜的提取纯化方法和操作工艺，除杂，制备注射剂。如果活性成分是挥发油，可以用挥发油提取器提取挥发油层，容易纯化，简单明了，或者用水蒸气蒸馏法分离挥发油层。当有效成分为水溶性时，如生物碱盐、苷类、有机酸盐、氨基酸等，可水提醇沉。醇溶性成分可用乙醇提取，用水沉淀。②热处理冷藏法:在注射液胶囊化前，可将中药注射液药液中所含的高分子化合物胶体用100℃循环蒸汽处理或热压30min，然后冷藏一定时间，加速药液中胶体杂质的凝固，过滤，再进行胶囊化，以提高中药注射液的澄明度。③超滤法:超滤能定量去除药液中的大分子杂质。中药注射剂中黄酮类、生物碱类、总苷类等成分的分子量均在1000以下。因此，采用分子量为1 ~ 30000的超滤膜进行超滤，与其他精制方法相比，可以提高注射液的澄明度，减少有效成分的损失。2.2调节合适的pH值。每次注射在一定的pH值范围内相对稳定。因此，药物的稳定pH值可以根据其性质进行调整。一般有效成分为碱性(如生物碱)，药液要调成酸性(pH 4 ~ 5)；有效成分为酸性(如有机酸)或弱酸性(如蒽醌类)，药液应调至碱性(pH 7.5 ~ 8.5)。如苦参注射液总生物碱在pH4.2时最稳定，澄明度好。虽然在70℃存放50天后含量没有下降，但用恒温加速法预测有效期为3年。此外，汉济松注射液(pH 4.5 ~ 6)、盐酸川芎嗪注射液(pH 2 ~ 3)、益母草注射液(pH 5 ~ 6.5)、济世注射液(pH 4 ~ 5)、黄芩注射液(pH 7.5 ~ 8)、何首乌注射液(pH 7 ~ 8)相对稳定。可以加入适当的pH调节剂来调节溶液的pH值。2.3合理的兼容性在使用兼容性之前，最好先做一个交叉兼容性测试。确需将中药注射剂与西药合用时，应注意选择药品说明书中规定的输液，并注意配制方法、配制顺序和给药方法。有的可以改变搅拌顺序，避免沉淀；或者在混合前适当稀释溶液。2.4合理选择添加剂、助溶剂和增溶剂，增加药物的溶解度；加入适量的抗氧化剂，防止药物氧化、分解和聚合；通入N2等惰性气体驱除氧气，防止氧化反应；加入金属络合物如EDTA除去微量金属离子；适当的助滤剂，如针用活性炭、滑石粉、滤纸等，用于去除多余的挥发油，消除乳光。2.5严格控制生产必须严格按照GMP要求，无菌操作，尽量避免污染；使用SDA规定的丁基橡胶塞。2.6使用条件:所有输液器、注射器等。应为信誉良好的制造商生产的合格产品；病房内要减少人流和物流，保持地面清洁。