造粒后粉末松散或过细是因为？

湿法制粒:将药粉加入粘合剂或湿润剂制成软材，过筛制成湿颗粒，干燥湿颗粒，整粒。湿法制成的颗粒具有表面改性好、外形美观、耐磨性强、压缩成型性好等优点，广泛应用于制药行业。

湿法制粒机理:先将粘合剂中的液体润湿药物粉末表面，使粉末颗粒之间产生粘附力，然后在液桥和机械外力的作用下制成一定形状和大小的颗粒，最后干燥后以固体桥的形式固结。

湿法制粒主要包括制软材、制湿颗粒、湿颗粒干燥、分级等工序。

1.制软材:将按处方称取的原辅料细粉混合均匀，加入适量润湿剂或粘合剂混合均匀，制成软材。

制作软木应注意的问题

(1)粘合剂的类型和用量应取决于材料的性质；

(2)应根据不同品种，灵活控制加入粘合剂的浓度和搅拌时间；

(3)软木品质。因为原料和辅料的区别，很难制定统一的标准。一般来说凭经验就能掌握，用手挤压能形成硬块，手指轻压能开裂。

(4)湿混时间的长短与颗粒的软质材料有很大关系。湿混时间越长，粘度越大，颗粒越硬。

2.湿法制粒:将软质材料通过筛网制成颗粒。当颗粒从筛孔落下时，如长条状，说明软料过湿，润湿剂或润湿剂过多。反之，如果软料通过筛孔后呈粉状，则说明软料太干，应适当调整。

常用设备:摇摆造粒机和高速搅拌造粒机。

筛网:筛网有尼龙丝、镀锌铁丝、不锈钢、板材四种。

3.湿颗粒的干燥:筛分得到的湿颗粒应立即干燥，避免结块或压缩变形(可用不锈钢板将准备好的湿颗粒摊开，并不时翻动，解决湿颗粒结块变形的问题)。

干燥温度:视原料本质性质而定，一般50-60℃；对于一些对湿热稳定的药物，干燥温度可适当提高到80-100℃。

干燥程度:通过测量含水量来控制。颗粒的含水量不应超过2%；根据每个具体品种的差异，片剂颗粒保留适当的水分，一般为3%左右。

干燥设备:常用的有箱式(如烘房和烘箱)干燥、沸腾干燥、微波干燥或远红外干燥等加热干燥设备。

4.制粒:湿颗粒干燥后，需要对颗粒进行筛分，以破碎结块，达到颗粒大小或压片的要求。

(1)颗粒:不能通过筛孔的部分，可用小于制湿颗粒用筛的目数，在10目(1号)以内的筛子适当破碎，然后根据粒度要求，按粒度规格下限，通过60目或80目(5号)分级。

(2)片剂:可以用比用于制备湿颗粒的筛网更大的筛网筛分颗粒。

5.空白制粒法:对湿热不稳定、用量小的药物，可将辅料颗粒和其他湿热稳定的药物用湿法制粒，干燥制粒，再将不耐湿热的药物与颗粒混合均匀。仅用辅助颗粒制成干颗粒，然后将药物与颗粒混合(压片或分装)的方法称为空白颗粒法。

(2)一步造粒

一步制粒:将原辅料混合，喷入粘合剂并搅拌，使粘合剂在雾状中与原辅料相遇使其制粒，干燥等操作步骤连接在一个装置中，故称一步制粒法，又称流化喷雾制粒。

特点:混合、制粒、干燥、包衣可在一台设备中完成，操作简单、省时、劳动强度低。所制备的颗粒具有低的颗粒密度、均匀的颗粒尺寸、良好的流动性和压缩成型性，但是颗粒强度低。

(3)喷雾造粒法

喷雾制粒:将原料、辅料和粘合剂混合，不断搅拌制成固体含量约为50%-60%的药物溶液或混悬液，然后通过高压喷雾器用泵喷入干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发，直接制成球形干燥微粒。

特点:固体粉末颗粒直接从液体中获得，液滴比表面积大，热风温度高，干燥速度极快，颗粒加热时间极短，干燥物料温度相对较低，适用于热敏性物料的处理。

缺点:设备成本高，能耗高，运行成本高。

近年来，喷雾干燥制粒技术已用于抗生素粉针剂的生产、微胶囊的制备、固体分散体的研究和中药提取物的干燥。

(4)干法制粒

干法制粒:将药物粉末混合(必要时加入稀释剂)，用适当的设备直接压制成块状，再粉碎成所需大小的颗粒的方法。在这种方法中，颗粒之间的结合力是由压缩力的作用产生的。可分为重压法和碾压法。

重压片法:又称大压片法，先将固体粉末在重型压片机上压成直径为20-25mm的胚片，然后破碎成所需大小的颗粒。

碾压法:将药物粉末用碾压机碾压成片，用制粒机破碎成一定大小的颗粒。

干法制粒的特点:常用于热敏性物料、在水中不稳定的药物和容易压制成型的药物。该方法简单，省工省时。但要注意压缩可能引起的晶型转变和活性降低。

(5)、中药颗粒

中药制粒:一般采用湿法制粒。

1.药材细粉制粒:当配方用量不大时，可将药材研磨成100目以上的细粉，加入适宜的润湿剂或粘合剂制成软材，过筛制粒。

2.将药材稠膏与药材细粉混合制粒:将部分药材制成稠膏，将其余药材研磨成细粉，混合制成软材，过筛，制粒，干燥。这种方法可以用药材稠膏代替粘合剂，有利于减小片剂体积，应用广泛。如果仅使用厚浆作为粘合剂时粘合力不足，可以添加其他粘合剂。

3.干浸膏制粒:将配方中所有药材(含挥发性成分的除外)提取，制成干浸膏。将干浸膏粉碎成颗粒；或将干浸膏研磨成细粉，加入适当的润湿剂(如适当浓度的乙醇)制成软材，制成颗粒。

三、影响湿法制粒的因素

1，原材料的性质

(1)粉末细腻，质地疏松，干燥性和粘性差，在水中溶解度低；选择强力胶，胶量要多。

(2)水溶性高，原料粘性强；选择湿润剂或者粘度较小的粘合剂，粘合剂用量相对较少。

(3)对水分敏感，易水解；你不能选择水作为粘合剂的溶剂，选择无水乙醇或其他有机溶剂作为粘合剂的溶剂。

(4)对热敏感，易分解；尽量不要用水作为粘合剂的溶剂，选择具有一定溶解度的乙醇作为粘合剂的溶剂，以减少颗粒的干燥时间和温度。

(5)对湿气和热稳定；选用价格低廉的水作为粘合剂的溶剂。

2.湿润剂和粘合剂

润湿剂:一种液体，它能润湿物料，产生足够的粘性，以利于制粒。湿润剂本身不粘也不发粘，但它能润湿物质，诱发物质本身的粘性，使其聚集成柔软的物质，制成颗粒。例如蒸馏水和乙醇。

粘合剂:粘性固体粉末或粘性液体，能使不粘或不太粘的材料聚集并粘结成颗粒或模压成型。如聚维酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、糖浆等。

(1)种

①蒸馏水:水本身没有粘性。当材料中含有遇水会发粘的成分时，可以通过用蒸馏水润湿来诱导其发粘，制成合适的颗粒。但以水为润湿剂时，由于材料往往吸水快，更容易出现润湿不均匀的现象，干燥温度较高，所以不宜使用不耐热、遇水易变质或易溶于水的药物。最好用低浓度的淀粉或乙醇代替，以克服上述缺点。

(2)乙醇:凡药物本身有粘性，但遇水会变质，或润湿后粘性过强，不易制粒，湿度不均，不易干燥或干燥后颗粒变硬，用其压制的片剂不易崩解等。可以选择适当浓度的乙醇作为润湿剂。乙醇的浓度取决于药物的性质和环境温度，一般为30%-70%或更多。并且随着乙醇浓度的增加，润湿后的粘度降低。乙醇在一定程度上是一种分散剂，降低了颗粒之间的粘度，使粘度过大的物料容易造粒。乙醇是中药浸膏片中常用的润湿剂，但要迅速处理，避免乙醇挥发和强烈的粘块。

③聚维酮(PVP):白色或乳白色粉末，无毒，熔点高，对热稳定(150℃变色)，化学性质稳定，溶于水和乙醇成为粘稠的胶状液体，是良好的粘合剂。

PVP有不同的规格型号，常用的粘合剂是PVPK30。

可以使用PVP水溶液、醇溶液或固体粉末。

PVP干粉也可以作为干粘合剂直接压片。

PVP3%-15%(一般为3-5%)的乙醇溶液常用于水敏性药物制粒，制得的颗粒具有良好的可压性。可用于那些可压性差的药物，但需要注意的是，这些粘合剂的粘性很大，制成的片剂较硬，稍过量就会造成片剂崩解超限。

PVP也是咀嚼片的优良粘合剂。

PVPK30在阿奇霉素颗粒中用作粘合剂，其浓度为5%。

④羟丙基甲基纤维素(HPMC)

为白色粉末，无嗅无味，对光、热、湿度有相当的稳定性。它是最常用的薄膜包衣材料，溶于水和一些极性有机溶剂，在冷水中能溶胀形成粘稠溶液。不溶于乙醇、乙醚和氯仿，溶于10%~80%乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合溶液。

配制HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入总体积为1/5~1/3的热水(80℃ ~90℃)中，充分分散水合，然后在冷却条件下不断搅拌，并加入冷水至总体积。

HPMC用作粘合剂，其常见浓度为2%-5%。

HPMC作为粘合剂的特点是崩解快，溶解速度快。

⑤糖浆:蔗糖的水溶液，粘性强，适用于质地疏松、弹性强的植物药和质地疏松、易失去结晶水的化学药，常用其50%-70%(g/g)的水溶液。

当蔗糖的浓度高达70% (g/g)时，在室温下已经是过饱和溶液，只能趁热使用，否则容易析出晶体。

强酸或强碱药物可使蔗糖转化产生吸湿性，不利于压片，故不宜制粒。

糖粉是一种干粘合剂。

蔗糖具有一定的吸湿性，其吸湿性与纯度有关，纯度差的吸湿性更强。

有时与淀粉浆结合，增强附着力，有时将蔗糖粉与原料混合，然后用水润湿造粒。

⑥羧甲基纤维素钠CMC-Na。

它是纤维素的羧甲基醚，不溶于乙醇、氯仿等有机溶剂；溶于水时，颗粒表面起初膨胀，然后水慢慢渗透到内部变成透明溶液，但需要很长时间。初始溶胀后最好加热到60℃ ~70℃，这样可以大大加快溶解过程。

常见的浓度是1%-2%。

取代度等于0.7的产品在医学上应用最广泛，可溶于60%的乙醇溶液。

⑦淀粉糊:俗称淀粉糊，适合作为湿热稳定药物的粘合剂，一般浓度为5%-30%，10%最常用。制备方法有制浆法和煮沸法两种。

洗浆法:先在淀粉中加入少量冷水(1-1.5倍)，然后倒入全部量的开水，不断搅拌淀粉，直至变成半透明的糊状。该方法操作简单，适合大规模生产。

煮法:将足量冷水慢慢加入淀粉中，搅拌均匀，加热并不断搅拌，直至呈糊状。这种方法不宜用直火加热，以免出现底部混有黑点的焦化。这种方法在生产中很少使用。

淀粉浆料能均匀润湿物料，不易发生局部过湿，且具有良好的粘附性，是一种应用广泛的粘合剂。

玉米淀粉完全糊化(糊化是指淀粉受热后形成均匀的糊状物的现象)的温度为77℃。

8胶浆:常用10%-20%明胶溶液和10%-25%阿拉伯胶溶液。适用于易松散、不能用淀粉浆制粒的药物。

⑨其他纤维素衍生物

甲基纤维素(MC):能溶于水，成为粘稠的粘液。但需要注意的是，当蔗糖或电解质达到一定浓度时，该产物会沉淀。

乙基纤维素(EC):溶于乙醇，主要用作缓释制剂的粘合剂，常见浓度为2%-10%。其乙醇溶液可作为水敏性药物的粘合剂，但要注意本品粘性大，不溶于胃肠液，会阻碍片剂的崩解和药物的释放。目前常用于缓控释制剂(基质或膜控释)。

羟丙基纤维素HPC)

它是纤维素的羟丙基醚，含53.4%~77.5%羟丙基(含7%~19%低取代羟丙基纤维素L-HPC，常用作崩解剂)。白色粉末，易溶于冷水，加热至50℃时胶凝或膨胀；

溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇。

本品可用作湿法制粒的粘合剂，也可用作粉末直接压片的粘合剂。

(2)哪些因素与粘合剂的选择有关？

①与原料性质有关:如粉末细，质地疏松，在水中溶解度低，原料粘性差，粘性多。反之，用量就少。

②湿热不稳的药物，考虑粘合剂和粘合剂的溶剂。选择干燥温度低的无水粘合剂及其溶剂。

③与搅拌时间有关:制作软木时，搅拌时间增加，软木粘度增加，制得的颗粒变硬。

(4)与粘结剂浓度有关:粘结剂浓度越高，颗粒越硬，其他工艺条件不变。

⑤当处方中辅料用量占80%以上时，在不影响主药性质的前提下，应考虑辅料的特性选择粘合剂。如果以蔗糖为辅料，当其用量达到80%以上时，就要考虑“蔗糖遇水变浓”的特性，选择非水溶剂来溶解粘合剂(只溶于水而不溶于有机溶剂的粘合剂不适用)，以降低颗粒之间的粘度，相对增强颗粒内部人的粘度。如阿奇霉素颗粒:处方中蔗糖比例在80%以上，用95%乙醇配制5%PVPK30作粘合剂时的制粒效果优于用20%乙醇配制5%PVPK30作粘合剂时的制粒效果。前者一次可实现90%造粒，后者一次只能实现50%造粒。

⑥选用不同的溶剂，同一种粘合剂的粘度和造粒效果是不同的。

⑦对于粘性太强的物料，采用“先加乙醇润湿分散，再加粘合剂”的方法可以使制粒效果更好。如在再林颗粒、阿奇霉素颗粒中使用此法，效果良好。

⑧根据原料的性质，制粒可采用两种粘结剂。如再林颗粒中“先加入乙醇润湿分散，再加入CMC-Na粘合剂，最后加入糖浆”制粒。

3、制粒搅拌和切割时间:

制作软木时，搅拌和切割时间要适当控制，一般凭经验。用手捏的时候不粘手就能结成一团，手指轻轻一按就能散开裂开。

搅拌剪切时间长，粘性太强，造粒困难；

搅拌剪切时间短，粘性不强，造粒不好。