成骨不全症简介
2英文参考成骨不全[中医术语委员会。中医术语(2004)]
3概述成骨不全[1]是指一种由结缔组织障碍即胶原形成障碍引起的先天性遗传病，以骨脆性、巩膜青紫、耳聋、关节松弛为主要表现[1]。即在临床上是一种罕见的先天性骨骼发育障碍，具有遗传性和家族性，但也有少数孤立病例。又称脆骨症、原发性骨软化症、骨膜发育不良和脆性蓝巩膜耳聋综合征。
4疾病名称成骨不全
5英文名osteogenesis imperfecta
6.成骨不全，别名脆骨病；脆性蓝巩膜耳聋综合征；骨骼发育不良；骨脆症
7分类骨科>先天性发育和遗传性疾病>:骨发育不良
内分泌科>甲状旁腺疾病和钙磷代谢疾病
8 ICD号码Q78.0
9出生时成骨不全的流行病学发病率为265，438+0.8/65，438+0万，在人群中约为65，438+0.6/65，438+0万，其中患病亲属为34/65，438+0万。但有些患者由于症状较轻，容易被忽视，所以确切的发病率很难统计。没有明显的种族关系，女性较多。
10病因由于先天遗传异常，对机体结缔组织非常重要的基质胶原纤维异常。胶原纤维在人体不同结缔组织中根据其结构的不同有不同的形态，构成骨骼的主要胶原纤维是第一种。这些由基因变异引起的I型胶原纤维异常可分为两类。正常I型胶原纤维总量减少，胶原纤维合成异常。这些异常结构导致构成骨骼系统的第一型胶原纤维强度不足，从而导致骨骼的正常强度降低，进而导致骨骼在承受外力时因强度不足而发生骨折，相关肌肉也因不能正常适度使用而经常萎缩。临床上可表现为疼痛性骨折、骨质减少、进行性骨变形和生长迟缓。治疗成骨不全的传统方法是药物和手术。近年来有人使用双膦酸盐类药物，可在短时间内(2年左右)降低骨折频率，改变骨密度，但仍需长期观察评估。
除少数情况外，成骨不全是由形成ⅰ型胶原的两条链中的一条发生突变而引起的常染色体显性遗传病。21链的两条复制链(编码在染色体17上)和22链的一条复制链(编码在染色体7上)与甘氨酸XY构成三螺旋结构，长度约1000个氨基酸。三个三螺旋结构交织在一起形成一个超螺旋结构。ⅰ型胶原是骨和结缔组织的主要结构蛋白。少数先天性成骨不全是常染色体隐性遗传。可分为先天型和延迟型。先天性型是指疾病在子宫内发病，可进一步分为胎儿型和婴儿型。重疾，多为死亡，或产后短时间内死亡。为常染色体隐性遗传，延迟发病较轻，可分为儿童期型和成人期型。大多数患者能长期存活，为常染色体显性遗传。超过15%的患者有家族史。
11广泛发病机制的间充质缺陷抑制胶原纤维成熟。主要表现在胶原蛋白发育不全，胶原蛋白是皮肤、肌腱、骨骼、软骨等结缔组织的主要成分。有作者报道，患者胶原组织中脯氨酸成分过多，口服脯氨酸后血中脯氨酸峰值低于正常儿童。
在骨骼方面，成骨细胞生成减少或活性降低，不能产生碱性磷酸酶，或两者兼而有之。导致骨膜下成骨和软骨内成骨受阻，无法实现正常成骨。组织学变化为松质骨和皮质骨中的小梁变小，钙化不完全，同时可见成群的软骨细胞、软骨样组织和钙化的类骨质组织。但是，骨骼的钙盐沉积是正常的。膜内骨化的过程也受到影响。骨膜增厚，但皮质骨较薄，无管板分层结构。哈佛管腔增大，骨髓腔内有许多脂肪和纤维组织。骨骼比正常人短，周长变薄，两端膨大呈棒状。颅骨很薄，有散在的不规则钙化，严重时像膜袋，囟门延迟闭合。皮肤和巩膜也有病变。上述病变引起骨脆性和骨软化。
12成骨不全症的症状不仅限于骨骼，还常累及眼、耳、皮肤、牙齿等其他结缔组织，表现为多发性骨折、巩膜青紫、进行性耳聋、牙齿改变、关节松弛、皮肤异常。重度成骨不全死于子宫内或产后1周内。大多是颅内出血或继发感染引起的。如果能存活1个月，就有可能存活很久。在婴儿期，多发性骨折是管理的主要困难。青春期后，骨折次数逐渐减少。女性绝经后骨折有增加的趋势。虽然骨折可以正常愈合，但也有很多人由于没有及时发现或治疗不当而出现假关节。骨盆畸形会导致分娩困难。神经系统并发症，包括脑积水、颅神经压迫及相应的功能障碍、脊柱畸形可引起截瘫。
13成骨不全症的临床表现13.1症状和体征先天性成骨不全症，最严重者为死产，或只能存活较短时间，母胎或围产期可发生多发性骨折。四肢短小畸形。头骨就像一个膜袋。这些新生儿都死于颅内出血。
婴儿成骨不全症:病情稍轻，但仍很严重。一出生就能发现骨折。颅骨骨化比较好。孩子可以存活1 ~ 2年。骨骼极其脆弱，轻微的损伤就可能导致骨折。头大而圆，常伴有脑积水。
延迟成骨不全症:又称青春期型。出生时可能很正常，但童年时受轻伤很容易骨折。可分为重型和轻型，前者有婴儿期骨折，后者有晚期骨折。最轻的是蓝巩膜，没有骨折。在这一组病例中，主要主诉是行走开始晚。一般他们很少来看病，只有骨折后才来。
患者一般有以下特征:
(1)体形丢失:这主要是由于四肢骨折愈合异常以及骨折处成角和重叠所致。脊柱有明显的后凸。骨脆性是本病最突出的表现，易发生肌肉牵拉和骨折。轻伤患者可引起骨折，重者表现为自发性骨折。先天性患者出生时有多处骨折。骨折多为绿枝，移位少，疼痛小，愈合快，由骨膜下成骨完成，常被忽视，造成连接异常。长骨和肋骨是最常见的部位。多处骨折造成的畸形进一步减少了骨头的长度。青春期后，骨折趋势逐渐减少。严重的先天性成骨不全可有数十处骨折。下肢骨折比上肢容易。骨折愈合速度正常。一个地方可以有多少处骨折？畸形愈合和废用性萎缩会加重肢体畸形，使肢体失去形态。
(2)头部畸形:前额宽阔，顶骨、颞骨隆起，枕骨下垂。颅盖隆起使颅面失去平衡，面部呈三角形，耳朵向外向下移位，使颅骨形成“军盔”状。颅骨发育不良严重的人，出生时头上有一种皮肤感。之后颅骨宽大，顶骨枕骨突出，两颞球膨出，额骨突出，耳朵下压，面部成倒三角形。部分患者伴有脑积水。
(3)蓝巩膜:约90%。虽然不是所有的患者都有蓝巩膜，但这种体征很常见。巩膜变得非常薄和透明，允许眼睛中的色素渗透，颜色可以从暗天蓝色到蓝色和白色。有时白色的巩膜在角膜周围形成一个环，就像土星的光环一样，所以称为“土星环”。患者常有远视，但视力一般正常。有时角膜周围有混浊，称为青少年角膜弓。巩膜的厚度和结构没有异常，其半透明性是由胶原纤维组织的性质变化引起的。
(4)结缔组织松弛:由于韧带和关节的松弛，关节活动范围超出正常。肌肉张力也减弱了。皮肤变薄，经常出现皮下出血。Rumpel Leede试验呈阳性，表明毛细血管也很脆弱。伤口愈合力差，形成的疤痕又宽又厚。儿童常伴有韧带松弛，可导致髌骨反复脱位，易发生频繁跌倒和骨折。脊柱韧带松弛可引起椎体压缩性骨折，造成脊柱后凸和脊柱侧凸。
(5)牙齿变化:牙齿的釉质基本正常，但牙本质缺乏。前者起源于外皮层，所以受影响不大；后者属于中皮层，所以经常受到影响。乳牙和恒牙都容易受到影响而折断，龋齿也不容易填补。牙齿往往会变成黄褐色或透明的蓝灰色。幼儿的门牙萌出最早，所以也最容易受到影响。
(6)耳聋:多见于大龄儿童，常出现在11 ~ 40岁，约占25%，不是主要特征。可因耳硬化症引起传导障碍，也可因听觉神经受压而表现为神经性耳聋。耳硬化症是由软骨异常增生引起的。钙化后，颞骨的岩部也会变硬。附着于卵圆窗的镫骨足板因骨性强直而固定，但也有人认为是听神经从颅底出来时受压所致。耳鸣头晕也时有见到。
(7)肌肉无力。
(8)小矮人。这是由于发育比正常人短，脊柱和下肢多发性骨折愈合不正常。
(9)皮肤瘢痕宽度增大，也是由于胶原组织的缺损。
13.2的分类目前成骨不全的分类方法有很多种:根据1骨折发生的时间分为先天性和延迟性；根据病情严重程度，分为3型；Sillence在1979中根据他们的遗传模式和临床表现将其分为四种类型，这种分类是目前应用最广泛的。
13.2.1 (65438+
②婴儿型:少见，出生后可能有骨折。之后小外伤甚至无外伤都可能造成多发性骨折。女性患者多于男性患者，巩膜青紫和韧带松弛较为常见。
③少年型(延迟型):病情最轻，出生时无骨折。儿童期易骨折，青春期后趋于自动好转。20岁左右耳硬化症会导致耳聋。
13.2.2 (2)根据遗传方式和临床表现，I型为常染色体显性遗传，临床特征为骨脆、生后骨折、巩膜青紫。其中正常牙为A型，残缺牙为B型..
ⅱ型:常染色体隐性遗传，围产期可死亡。幸存者显示巩膜深蓝色，股骨畸形和串珠状肋骨。
ⅲ型:常染色体隐性遗传，出生时骨折，多发性骨折致骨骼畸形进行性加重，巩膜和听力正常。
ⅳ型:常染色体显性遗传，巩膜和听力正常，仅表现为骨脆性。
成骨不全症的并发症14先天性成骨不全症常因颅内出血导致死产，延迟性成骨不全症可反复引起骨折、成角畸形和假关节。会出现拇外翻和扁平足。习惯性关节脱位也较为常见，如牙齿残缺、进行性耳聋等。
15实验室检查，患者血钙、血磷、ALP一般正常，少数患者ALP也可增高，尿羟脯氨酸增高，部分患者伴有氨基酸尿、粘多糖尿。有2/3的患者血清T4升高。由于甲状腺素升高，白细胞氧化代谢亢进，血小板聚集受损。
16辅助检查16.1 X线显示(1)关节:主要有以下四种改变:①部分患者可因骨软化导致髋臼和股骨头凹陷入骨盆；②骨干膜内成骨受阻可使骨干变细，但由于软骨钙化和软骨内成骨仍正常，关节骨端相对较粗；③部分患者骨骺有较多钙化。可能是软骨内成骨过程中软骨内钙吸收不足所致；④形成假性假关节。由于多处骨折，骨折处形成柔软的骨痂，在x光片上看起来像假关节。
(2)骨:早发型和晚发型成骨不全症的骨损害是不同的。早发患者常表现为全身多处长骨骨折，并伴有骨痂形成和骨变形；晚发型患者骨质疏松明显，多处骨折，长骨弯曲或股骨短粗呈手风琴样改变。骨质太薄或太厚，骨质呈囊状或蜂窝状。长骨皮质缺损粗糙。肋较细，下缘不规则或弯曲粗细不一，手指呈花生状。牙槽板吸收。脊柱侧凸，椎体变平，或椎体上下径增大，也可表现为小椎体和椎弓根的生长。颅骨较薄，有缝线，前后突出，后枕骨下垂。四肢长骨干骺端有许多横向密集线，靠近骺软骨盘的干骺端密度不均匀增加。MRI和CT检查可发现延迟成骨不全症病灶处有肥大骨痂，有时类似骨肿瘤。
16.2超声检查胎儿骨骼系统可用于早期发现先天性骨骼发育障碍。Garjian等人的经验表明，三维超声可以获得三维解剖位置，因此优于二维超声，前者更容易发现头面部和肋骨的畸形。
17诊断的四个主要诊断标准是:
1.骨质疏松和骨脆性增加。
2.蓝色巩膜。
3.牙本质形成不全。
4.过早耳硬化。
以上四项中的两项，尤其是前两项，即可确诊。结合影像学检查有助于诊断。
18的鉴别诊断有时与严重佝偻病相区别。佝偻病表现为骺软骨增宽模糊，骺端至钙化软骨区不规则，边界不清。干骺端本身呈杯状变宽。此外，其他骨骼的稀疏性也没有成骨不全那么明显。临床上应与软骨发育不全、先天性肌肉无力、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进等相鉴别，一般不难。
18.1迟发性幼年型骨质疏松、全身性骨质疏松、椎体双凹变形或扁平、脊柱侧后凸畸形、易骨折等。，与成骨不全症相似；但后者仍然头大，两侧颞骨突出，颅底扁平，小三角脸，巩膜青紫，多处缝合骨，有家族史，与前者不同。
I型OI的诊断有时非常困难，每当青春期骨质疏松或围绝经期出现严重骨质疏松时，应考虑I型OI的可能性。
18.2骨软化症和佝偻病没有脆骨，也没有蓝巩膜。矿化前缘带模糊呈刷状或杯状，骺软骨盘增宽。骨软化症多见于孕妇或哺乳期妇女，骨痛，血清钙磷减少。
18.3维生素C缺乏患者也有骨质疏松，但可出现皮下、肌肉、骨膜下出血点，剧烈疼痛和假性麻痹，骨折愈合后可出现钙化。
18.4成骨不全的骨肉瘤患者，骨折处可有大量骨痂。大部分是良性的。只有少数人有血沉和ALP升高，必要时可通过骨活检加以区分。
18.5多动综合征关节松弛多动是OI的特征之一，应与良性多动综合征、Morquio综合征、EhlersDanlos综合征、Marfan综合征、Larsen综合征等其他胶原缺乏性疾病相鉴别。此外，特殊类型的OI可表现为ColeCarpenter综合征，或青春期骨质疏松、EhlersDanlos综合征、OI合并原发性甲状旁腺功能亢进、OI合并牙本质形成不全(DI)和OI样综合征，应加以鉴别。
19成骨不全症目前没有有效的治疗方法，主要是预防骨折，严格保护患儿直至骨折趋于减少，但要预防长期卧床的并发症。
19.1的主要药物有氟化物、维生素D、降钙素、性激素等，但效果不确定。最近，有文献报道生长激素和二磷酸盐对治疗成骨不全症也有效。前者主要促进身高增长和胶原蛋白合成，后者抑制骨吸收。也有人对严重成骨不全的患者进行同种异体骨髓移植，以增加体长和骨密度。雌激素可以应用于老年妇女，以减少严重的骨质疏松症。文献中有人尝试通过降钙治疗此病，但效果不确定。
生长激素:生长不足是OI的临床特征之一。部分OI患者GH/IGF1轴功能低下。生长激素对OI有一定作用，可增加交换性钙池，增加钙含量(男性更明显)，有利于骨矿化。生长激素可以促进胶原蛋白的合成。治疗12个月后，骨的纵向生长速度增加(骨龄不变)，骨折率下降。这是因为生长激素能增加骨钙素合成，促进矿化，增加BMD。ⅲ、ⅳ型OI儿童(1 ~ 4岁)生长停滞。0.1 ~ 0.5U/(kg？d)生长激素治疗，每周6天，6个月后可以加大剂量，很多孩子的骨骼线性增长率增加。荷兰学者报告说，第一批20名儿童的中期治疗结果令人满意。
双膦酸盐？Plotkin等注射双膦酸盐(如帕米膦酸盐)可改善3岁以下重度OI患者的预后。每个周期3天，* * *治疗4 ~ 8个周期，帕米膦酸二钠总剂量为12.4mg/kg。治疗后BMD增加86% ~ 227%，Z值由6.5±2.1降至3.0±2.1，骨折率下降。
19.2细胞置换是指通过骨髓移植，用完全正常的细胞改造携带突变基因的细胞。通过聚合酶链反应对所有骨组织的分析表明，不能确定置换能够成功。目前还不清楚正常细胞需要缓解临床症状到什么程度，理想的治疗方法还在探索中。
19.3骨折患者手术，可采用夹板、石膏、支具固定，固定时应加强功能锻炼，增加肌力，促进骨折愈合。制动时间不宜过长，以防废用性骨质疏松。也有报道采用下肢多段截骨、髓内钉内固定矫正长骨畸形(畸形长骨多处切断，插入长髓内钉矫正对位，留在骨内防止再骨折)。)，术后很少出现骨不连。其中BaileyDubow和RushSheffidd髓内钉还可以随着长骨的生长而延长。如果皮质太薄，手术困难，可以采用同种异体骨移植。目前对于植骨是否应该与截骨结合还存在争论。许多学者认为，骨移植适合年龄较大的儿童。
对于听力损失的患者，可以切除镫骨。可以用支架保护。
50% ~ 70%的患病儿童有脊柱侧凸，脊柱侧凸和后凸的治疗难度较大。由于多个椎体的压缩变形，患者在幼年时就可出现脊柱畸形，支具治疗不仅不能阻止畸形的发展，还常引起肋骨骨折。因此，手术治疗往往是最后的手段。然而，由于脊柱严重骨质疏松，骨科手术非常困难，因此原位融合往往是手术者的唯一选择。
颅底凹陷症患者常表现为脑神经和脊髓损伤，严重者可出现脑干受压症状，较早死亡为多。手术治疗极其危险。
19.4康复(1)许多OI患儿伴有长矢状弯曲和/或冠状弯曲:如果胫骨矢状弯曲超过40°，就容易骨折。这种程度的弯曲通常伴随着屈曲和屈曲幅度的减小。应告知儿童的父母，儿童骨折的风险更大；当弯曲超过40°时，可能需要外科手术。
(2)OI的孩子2)有背痛:常表现为胸腰椎多处压缩性骨折和/或脊柱侧凸。治疗包括热疗和对症治疗。疼痛明显者，可敷药止痛。如:①降钙素对骨折、骨质疏松引起的疼痛有效。②非甾体类药物(如布洛芬缓释片、吡罗丙烷、吲哚美辛等。)和外用霜剂(如消炎痛和优脉霜等。).③中药如三七、红花加乳香、没药泡酒外擦也有一定疗效。
19.5治疗前景OI治疗的希望在于利用成骨干细胞和生物材料进行骨科修复。重组人骨形态发生蛋白2(rhBMP2)已经用于治疗OI模型动物。ⅰ、ⅳ型OI患者可长期存活，而ⅱ、ⅲ型患者的主要死亡原因是心力衰竭、呼吸系统并发症或神经损伤、颅内出血和意外创伤。
轻度畸形患者预后较好，年龄越小预后越差。成年后，由于过去多次骨折，野外活动受限，导致严重残疾。
21成骨不全的预防参考遗传病的预防措施，做好遗传咨询。
22相关药物胶原蛋白、氧气、降钙素
23甘氨酸、脯氨酸、尿羟脯氨酸、羟脯氨酸、维生素D、降钙素、生长激素的相关检查。
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