最励志的“世纪良药”，从毒死牛羊到走上“神坛”，用了70年
然而，神药并不是那么好的。二甲双胍这种毒草，一生最坎坷。从发现到成为降血糖的一线药物，蛰伏了70多年。如果拍成电视剧，要拍好几集。
二甲双胍的最初来源实际上是一种草药，Galega officinalis。它们是原产于欧洲的豆科植物，也被称为法国紫丁香。
早在中世纪，人们就发现这种植物有缓解尿频、降低尿糖的作用。尿频、尿糖是糖尿病的典型症状。因此，山羊豆在民间偏方中被长期用于治疗糖尿病，即使当时人类并没有真正了解糖尿病及其病理。
山羊豆，来源维基百科
此外，山羊豆在欧洲被广泛认为是一种动物促进剂，Galega是希腊语“牛奶兴奋剂”的意思。1891年，山羊豆作为牧草引入美国。不幸的是，这开始了。
美国牧民很快发现，这种新引入的牧场实际上可能导致牲畜死亡。吃过山羊豆的牛羊会出现肺水肿、胸腔积液、低血压、瘫痪等各种症状，严重的会致命。因为这种植物来自欧洲，面临巨大敌人的美国人很快就把山羊豆列入有害杂草名单。
其实山羊豆之所以能毒死家畜，恰恰是因为它富含胍类化合物。在1918中，科学家分析了这种饲草的化学成分后，发现这些胍类物质具有降血糖作用。其中galegine(异戊烯胍)的效果最为惊人，有望用于治疗糖尿病。但由于其同样惊人的毒性，这种药物不能用于临床，实验小鼠已经中毒。这是二甲双胍的第一劫。
山羊豆碱
梅尔宾
不过山羊豆碱毒性大不大并不重要。科学家还有其他方法——即调整山羊豆碱的化学结构，可能会找到一种保留药效但副作用更小的化学物质。
纵观医学史，一步到位找到的“神药”并不多，很多药物都是遵循一定的思路，通过各种分子改造得到的。就像止痛剂阿司匹林乙酰水杨酸的前身是水杨酸，副作用很强，对胃的伤害也很大。但经过改造后，副作用不仅减轻，镇痛效果更好。
在有机化学家的分子修饰下，诞生了一系列胍衍生物。我们的主角二甲双胍就是在这种背景下最早合成于1922。当时包括二甲双胍在内的一系列双胍类药物在动物实验中也取得了不错的效果。其中二甲双胍的副作用也是最低的，似乎会投入到糖尿病的治疗中。
但别忘了，与此同时，另一种治疗糖尿病的药物——胰岛素诞生了。这让二甲双胍陷入了极其尴尬的境地。
世界遭受糖尿病之苦已经很久了。早在3500年前，古埃及就留下了对糖尿病的简单描述。2000多年前，古希腊的医生也给出了“糖尿病”的正式名称，其主要症状是尿液过多且甘甜。
但千百年来，人们对这种怪病仍然知之甚少。在20世纪之前，人们一旦患上糖尿病，就会被判死刑。他们没有药，只能等死。
20世纪初，唯一有效的治疗方法是艾伦博士发明的饥饿疗法。但这种粗暴极端的饮食限制只能延长患者短暂的生命。
比如1型糖尿病患者，其胰岛细胞仍有分泌胰岛素的能力，通过少吃可以暂时使血糖正常。但这也是治标不治本，长期饥饿难以忍受，很多人会因为“偷菜”而陷入危机。曾经有一个患糖尿病的小女孩，因为太饿了，吃了笼子里的鸟，导致代谢紊乱而死。
泰迪·赖德，一个接受饥饿治疗的糖尿病儿童。
此外，饥饿疗法维持的生活没有生活质量。长期饥饿除了难以坚持，还容易造成营养不良和器官功能障碍。很多病人最后不是死于糖尿病，而是死于残酷的饥饿。
没有抗糖药的时代，充满了绝望。糖尿病的高发也让大家期待“神药”的诞生。
20世纪初，科学家发现了胰腺与糖尿病之间千丝万缕的联系，胰岛素呼之欲出。但由于胰蛋白酶的存在，很难成功提取胰岛素。直到1922，加拿大科学家万津才另辟蹊径，通过手术结扎狗的胰管，在消化腺萎缩后成功提取胰岛素。
万津(右)和他的助手贝斯特(左)
很快，备受期待的胰岛素在1923被列为商品，糖尿病患者终于有药可治了。同年，诺贝尔生理学或医学奖授予了胰岛素的伟大发现。当时距离发现胰岛素只有1年，万津成为历史上用最短时间获得诺奖的科学家。
由此可见，人们对胰岛素是多么的开心和热情。突然间，所有关于糖尿病治疗的风头都被胰岛素抢走了。生不逢时的二甲双胍又被抢了。
正在接受胰岛素治疗的糖尿病儿童泰迪·赖德(Teddy Ryder)与前面瘦骨嶙峋的外表形成鲜明对比。
胰岛素是人体内唯一的降血糖激素。它像钥匙一样打开身体的细胞，让血液中的葡萄糖进入细胞，在细胞中燃烧，为身体提供能量。
注射胰岛素效果立竿见影，血糖可以快速降低。相对于之前的饥饿疗法，胰岛素有着“杀人骨”的奇效。在胰岛素被发现的十几年里，人们一度认为糖尿病的问题已经完美解决。二甲双胍和其他有前途的胍类化合物直接被忽略。这一等就是20多年。
大量的牛胰腺被用来提取胰岛素。
时间是检验真理的唯一标准。其实随着时间的推移，胰岛素的缺点也慢慢暴露出来了。
第一，胰岛素不能口服，只能用注射器注射。频繁的皮下注射必然会增加患者的痛苦。长期使用胰岛素后，如果不能科学饮食，容易导致体重增加，还可能诱发低血糖。另外，并不是所有类型的糖尿病都可以用胰岛素完美解决。如二型糖尿病常伴有胰岛素抵抗，对胰岛素不敏感，用正常量的胰岛素很难达到理想的效果。
正是这些局限性使得糖尿病药物的发展进入了一个新的阶段。二甲双胍的降糖研究终于被提上日程。法国糖尿病专家Jean Sterne是二甲双胍最大的贵族。
让·斯特恩
在第二次世界大战期间，二甲双胍被认为在抗击疟疾和治疗流感方面具有潜在的作用。于是在1949，一位菲律宾医生尝试用氟马胺治疗疟疾患者。
然而，当病人接受治疗时，发现他的血糖降低了。这是一个机会。正是看了这篇报道，让·斯特恩想起了被遗忘了几十年的胍类降糖药。
从65438到0957，Jean Stern发表了一篇关于二甲双胍的研究论文。在此之前，二甲双胍的降糖论文已经破了近30年。由于疗效显著，二甲双胍很快通过了人体研究，并成功应用于临床。
至此，人类与糖尿病斗争的历史翻过了这古老而崭新的一页。当时二甲双胍被命名为格华止，意为“葡萄糖的吞食者”。
但是，不要以为二甲双胍就水到渠成了。它还有最后一颗子弹，是“猪队友”的拖累。
几乎与此同时，二甲双胍的其他“胍”兄弟也纷纷上市。二甲双胍、苯基双胍、丁基双胍三兄弟开始争夺市场。其实在降糖效果上，二甲双胍比不上苯乙双胍，所以苯乙双胍也比二甲双胍卖得好，轰动一时。问题出在苯乙双胍上。
人们开始发现，苯乙双胍这种“胍类”是有毒性的，虽然效果很好，但会引起严重的乳酸酸中毒。风光没多久，苯乙双胍彻底退出市场，大众也对双胍家族失望了。虽然二甲双胍不会引起这么严重的副作用，但因为属于双胍家族，二甲双胍也曾饱受坐大之苦，在大众的误解下挥之不去。
苯基双胍(左)、二甲双胍(右)、丁基双胍(下)
但是真金不怕烤。当时循证医学的理念深入人心，后来开展的多项大规模临床试验验证了二甲双胍显著的疗效和良好的用药安全性。
例如，1976年，牛津大学教授罗伯特·特纳领导了史上最大规模的糖尿病临床研究(UKPDS，英国糖尿病前瞻性研究)。用了20年，直到1998官方给出的报告才把二甲双胍推到了第一线。1994年，二甲双胍正式获得FDA批准，进入全球最大的药品市场美国。
至此，二甲双胍在渡劫取得了真正的成功。此时距离二甲双胍的合成和发现已经过去了70多年。
二甲双胍的发展历程和时间表
二型糖尿病糖尿病主要是胰岛素抵抗，属于非胰岛素依赖型。二甲双胍在抑制胰岛素抵抗方面效果显著，因此成为二型糖尿病的金标准。此外，二甲双胍不仅能降血糖，还会导致体重增加，价格更便宜。此外，患者只要按时服药，保持健康的饮食，就能大大提高生活质量。目前，二甲双胍是世界上所有医学指南和建议中治疗二型糖尿病的一线药物。
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