新版《药品生产质量管理规范》对尘埃粒子计数器有哪些要求和变化？
(在1998中修订)附录
一.一般原则
1.附录为国家医药产品管理局发布的《药品生产质量管理规范》(修订于1998)。
关于无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。
2、药品生产洁净室(区)空气洁净度分为四级:
洁净室(区)空气洁净度等级表
清洁度级别中允许的最大尘埃粒子数/立方米中允许的最大微生物数
≥0.5μm ≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿
100级别3，500 0 5 1
10000级别350000 2000 100 3
100000级别3500000 20000500 10
级别300000 10，500000 60000-15
3、洁净室(区)管理应符合以下要求:
(1)洁净室(区)的人员数量应严格控制。其工作人员(包括维护和辅助人员)应定期进行卫生学、微生物学和清洁操作基础知识的培训和考核；应当对进入洁净室(区)的外来临时人员进行引导和监督。
(2)洁净室(区)与非洁净室(区)之间必须设置缓冲设施，使人流和物流合理流动。
(3)100级洁净室(区)不设地漏。操作人员不得徒手操作。当不可避免时，应及时对其手进行消毒。
(4)10000洁净室(区)所用的传输设备不得穿过低层区。
(5)100000级以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤、烘干、整理，必要时按要求消毒。
(6)洁净室(区)内的保温层表面应平整光亮，无颗粒物脱落。
(7)洁净室(区)应使用不脱落、易于清洁和消毒的卫生工具。卫生工具应存放在不会对产品造成污染的指定场所，并限制使用区域。
(8)洁净室(区)在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游或沉降菌数必须符合规定，并应定期监测动态条件下的洁净度。
(9)如果洁净室(区)内的净化空气可以循环利用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。
(10)空气净化系统应按要求进行清洁、维修、保养和记录。
4、药品生产过程的验证必须包括:
(1)空气净化系统
(2)工艺水系统
(3)生产技术及其变化
(4)设备清洗
(5)主要原辅材料的变化
无菌药品生产工艺的验证内容还应增加:
(1)灭菌设备
(2)药液过滤和灌装(分装)系统
5.水处理及其支持系统的设计、安装和维护应确保供水达到设定的质量标准。
6、印有与标签相同内容的药品包装，应按标签管理。
7.只有两个批号限于一个容器的零头包装的药物。所有批号都应在容器外标明，并建立容器关闭记录。
8.药品放行前，质量管理部门应对相关记录进行评审，评审的内容应包括:配料、称量过程中的评审；每个生产过程的检验记录；通关记录；中间产品的质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并经审核员签字后方可放行。
二、无菌药品
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。
1、无菌药品生产环境的空气洁净度等级要求:
(1)最终灭菌药品:
100级或1000级监管下的地方级100:大容量注射剂(≥ 50ml)的灌装封口；
10000级:注射液的稀释配制和过滤；小容量注射剂的灌装和密封；与药物直接接触的包装材料的最终处理。
100000级:密闭系统的浓缩注射液或稀释注射液。
(2)非最终灭菌药品:
100级或1000级背景下的地方级100:灌装前不经灭菌过滤的药液配制；注射剂的灌装、包装和加塞；最终处理后直接接触药物的包装材料的暴露环境。
等级10000:灌装前需灭菌过滤的药液的配制。
等级100000:直接接触药品的包装材料最后一次精细清洗的最低要求。
(3)其他无菌药品:
10000级:角膜外伤或手术用滴眼液的配制和填充。
2、灭菌柜应有自动监控和记录装置，其能力应与生产批次相适应。
3、接触液体的设备、容器、管道、阀门、泵等。应采用优质耐腐蚀材料，管道安全。
组装时应尽量减少接头(焊接)。过滤设备不得吸收液体成分和释放异物。禁止使用含有石棉的过滤设备。
4.不得回收与药品接触的包装材料。
5、批量的划分原则:
(1)大容量和小容量注射剂是在同一配制罐中一次性配制药液生产的一批均质产品。
(2)粉针剂是同一批原料在同一连续生产周期内生产的一批均质产品。
(3)冻干粉针剂使用同一批药液和同一台冻干设备，在同一生产周期内生产一批均质产品。
6、直接接触药品包装材料的最后精洗用水应符合注射用水的质量标准。
7.最终清洗后，应采取措施避免材料、容器和设备的二次污染。
8、直接接触药品的包装材料、设备等物品的清洗、干燥、灭菌至使用的时间间隔应明确规定。
9、应规定从制剂到灭菌或灭菌过滤的时间间隔。
10、需要进入无菌操作区的材料、容器、设备或者其他物品应当进行消毒或者灭菌。
11.成品的无菌检查必须按照灭菌柜的抽样检查进行。
12.原辅料应按品种、规格、批号分别存放，并分批取样检验。
第三，非无菌药品
非无菌药品是指未列入法定药品标准的制剂。
1，非无菌药品生产环境空气洁净度等级的最低要求:
等级(1)100000:非最终灭菌口服液药品的暴露过程；深部组织创伤外用药物和眼科药物的暴露过程；除直肠用药外的腔道用药暴露过程。
(2)30万级:最终灭菌口服药液的暴露过程；口服固体药物的暴露过程；外用药物在表皮上的暴露过程；直肠用药暴露过程。
(3)直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工艺的洁净度等级应与药品生产环境的洁净度等级相同。
2.当产生粉尘的洁净室(区)经除尘后不能避免交叉污染时，空气净化系统不应采用回风。
3.在空气洁净度等级相同的地区，产尘量大的手术室应保持相对负压。
4、生产性激素避孕药的空气净化系统排放的气体应经过净化。
5.在激素和抗肿瘤药物制剂生产中，不可避免地与其他药物交替使用同一设备和空气净化系统时，应采取有效的防护和清洁措施，并进行必要的验证。
6.干燥设备的进气口应有过滤装置，出气口应有防止空气倒流的装置。
7、软膏、眼膏、栓剂等制剂和灌装生产设备、管道应便于清洗和消毒。
8、批量划分原则:
(1)固体和半固体制剂在成型或分装前用同一混合设备混合一次，生产一批均质产品。
(2)液体制剂是指灌装(封口)前最后一次混合的药液所生产的一批均质产品。
9.生产模具的采购、验收、储存、维护、发放、报废等有相应的管理制度，并设专柜保管。
10，药品上直接印刷使用的油墨应符合食用标准的要求。
11、易碎、易脱皮、易长霉的器具在制作过程中应避免使用；使用筛网时，应采取措施防止筛网破损造成污染。
12.液体制剂的配制、过滤、灌封和灭菌应在规定的时间内完成。
13.软膏、眼膏、栓剂生产中的中间产品，应规定贮存期和贮存条件。
14.配料过程和直接接触药品的设备、器具和包装材料的最终洗涤用水应符合纯化水的质量标准。
四。蜜蜂
1.从事原料药生产的人员应当接受原料药生产具体操作的培训。
2、易燃、易爆、有毒有害物质的生产和储存设施应符合国家有关规定。
3、原料药精制、干燥、包装和生产环境的空气洁净度等级要求:
(1)列入法定药品标准的原料药的暴露环境应为10000级本底和本地100级。
(2)其他原料药的生产暴露环境不低于30万。
4、中间产品质量检验与生产环境有交叉影响时，检验场地不应设置在生产区。
5、原料药生产应使用密闭设备；密封的设备和管道可以放在室外。使用敞口设备或敞口设备进行作业时，应采取措施避免污染。
6、难以按批号准确分开的大批量、大容量的原料、溶剂等物料入库时应编号；它的接收，发送，
储存和使用应制定相应的管理制度。
7.企业可以根据工艺要求、物料特性和对供应商质量体系的审核，确定物料的质量控制项目。
8.因特殊原因需要搬运和使用物资时，应有审批手续，经企业质量管理负责人批准后发放和使用。
9、批量划分原则:
(1)原料药的连续生产，在一定的时间间隔内，在规定的限度内生产出一批同质产品。
(2)原料药的批生产，可由一定数量的产品最终混合而得，是在规定期限内的一批均质产品。混合前的产品必须按照相同的工艺生产并符合质量标准，并有可追溯的记录。
10，原料药的生产记录应具有可追溯性，批生产记录至少从粗品的精制过程开始。连续生产的批生产记录可以是该批产品各工序的生产运行和质量监控记录。
11.不合格的中间产品应有明显的标识，不得流入下道工序；因特殊原因需要办理时，应按规定的书面程序办理，并记录在案。
12.更换品种时，必须彻底清洗设备。当同一设备连续生产同一品种时，如果有影响产品的残留物，换批次时也要彻底清洗设备。
13.某些难以清洗的设备可以用于生产或储存某些中间产品和原料药。
14.应当采取措施避免物料、中间产品和原料药在厂房或房间内流通时的混乱和污染。
15.无菌原料精制用水和直接接触无菌原料的包装材料最终洗涤用水应符合注射用水的质量标准；用于精制其他原料药的水应当符合净化质量标准。
16，应建立并记录发酵菌种的保管、使用、贮存、复壮、筛选等管理制度。
17.可重复使用的包装容器应根据书面程序进行清洁，并应去除原始标签。
18.原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，按照产品标签说明保存，并按照留样管理规定进行观察。
动词 （verb的缩写）生物制品
1.所有从事生物制品制造的人员(包括清洁人员和维修人员)均应接受专业(卫生学、微生物学等。)并根据其生产的产品和从事的生产作业进行安全防护培训。
2.生产和质量管理负责人应具备相应的专业知识(细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等。)和丰富的实践经验，以确保他们在生产和质量管理中履行职责。
3、生物制品生产环境空气洁净度等级要求:
(1)100级:准备、组合、灌装、冻干、封堵、添加稳定剂、助剂、灭活剂等。灌装前未经灭菌和过滤的产品；
(2)10000级:配制、组合、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等。灌装前需要灭菌和过滤的产品；
体外免疫诊断试剂阳性血清和抗原抗体的分装；
(3)等级100000:原料血浆组合，非低温提取，分装前巴氏杀菌，压盖，成品。
容器等的精细清洗。口服制剂的发酵培养处于封闭的系统环境中(暴露部分需要无菌操作)；酶联免疫分析
疫情吸附试剂的包装、配液、分装和干燥；胶体金试剂、聚合酶链反应试剂(PCR)、
体外免疫试剂，例如圆盘法试剂；制备用于深层组织创伤的产品和用于大面积体表创伤的产品，
填充。
4、各类产品生产过程中涉及高危致病因素的，其空气净化系统等设施还应满足特殊要求。
5、在生产过程中使用某些活的有机体需要特殊的设备，并且是在一个孤立的或封闭的系统中进行的。
6、卡介苗生产车间和结核菌素生产车间必须与其他产品生产车间严格分开，生产设备应专用。
7.在灭活过程完成之前，芽生细菌的操作必须使用特殊的设备。炭疽杆菌、肉毒梭菌和破伤风梭菌产品必须在相应的专用设施中生产。
8、如设备专用于生产子孢子，在加工一种产品时应集中生产。分阶段在某个设施或一套设施中生产萌芽产品时，在规定时间内只能生产一种产品。
9、生产生物制品应注意工厂和设施对原料、中间体和成品的潜在污染。
10.聚合酶链式反应试剂(PCR)的生产和验证必须在单独的建筑中进行，以防止扩增过程中形成的气溶胶造成交叉污染。
11、生产人类免疫缺陷病毒(HIV)等检测试剂，使用阳性样品时，必须有符合相应规定的防护措施和设施。
12.生产用种子批和细胞库应在规定的储存条件下储存在专用仓库中，只允许指定人员进入。
13.用人血、人血浆或动物器官组织制成的产品，必须使用专用设备，并与其他生物制品的生产严格分开。
14.封闭系统生物发酵罐生产的产品可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA产品。
15、各种灭活疫苗(含重组DNA制品)、类毒素和细胞提取物经灭活或消毒后，可与其他无菌制品在同一灌装间和灌装冻干设施内交替使用。但产品重新包装后，必须进行有效的清洗消毒，并定期验证清洗消毒效果。
16、病原微生物的操作应当在专门区域进行，并保持相对负压。
17、菌(毒)作业区和无菌(毒)作业区应有各自独立的空气净化系统。病原体作业区的空气不得循环使用，二级及以上风险病原体的空气应通过除菌过滤器排出，并定期检查过滤器的性能。
18.用含有两种以上病原体的强污染物的物料生产产品时，应对排放的污染物有有效的消毒设施。
19.用于加工活生物体的生产操作区和设备应易于清洁和清除污染，并能经受熏蒸和消毒。
20.用于生物制品生产和质量检验的动物室必须与制品生产区分开。动物饲养管理的要求应当符合《实验动物管理条例》。
21，生产用注射用水应在配制后6小时内使用；配制后4小时内灭菌，72小时内使用，或储存于80℃以上、65℃以上或4℃以下。
22.管道系统、阀门和通风过滤器应易于清洗和消毒，密闭容器(如发酵罐)应采用蒸汽灭菌。
23.生产过程中污染原体的物品和设备应与未使用的无菌物品和设备分开，并有明显标志。
24.生产生物制品所用的主要原辅材料(包括血液制品的原料血浆)必须符合质量标准，并有质量保证部门签发的检验签证。
25.生物制品生产所用的物料必须从合法的、有质量保证的供应商处采购，并对供应商进行评估，签订相对固定的供需合同，以保证其物料质量的稳定性。
26、动物源性原料使用时应详细记录，至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物健康状况。用于疫苗生产的动物应为清洁级以上动物。
27.生产菌种必须建立原种批、主种批和工作种批制度。种子批系统应具备原始来源、特性鉴定、传代谱系、病毒种是否为单一纯微生物、生产培养特性、最佳保存条件等完整资料。
28.生产细胞应建立原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统。细胞库系统应包括:细胞的原始来源(核型分析、致瘤性)、群体增殖、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最佳保存条件等。
29、生产、维修、检验和动物饲养的经营者和管理者，应当接种疫苗并定期体检。
30.患有传染病、皮肤病、皮肤创伤者和对产品质量有潜在不良影响者，不得进入生产区域进行操作或质量检验。
31.洁净区和生物制品生产需要消毒的区域应采用一种以上的消毒方法，定期轮流使用并进行检测，防止耐药菌株的产生。
32.霍乱、鼠疫耶尔森菌、艾滋病病毒、乙肝病毒等高风险病原体的生产作业完成后，对疑似污染的物品应当就地消毒，并单独消毒后，方可移出作业区域。
33.在生产日内，在没有明确规定的去污措施的情况下，生产人员不得从操作活微生物或动物的区域前往操作其他产品或微生物的区域。与生产过程无关的人员不得进入生产控制区。当他们必须进入时，他们应该穿无菌防护服。
34、从事生产作业的人员应与动物饲养人员分开。
35、生物制品应严格按照《中国生物制品条例》或国家药品监督管理局批准的工艺生产。
36.生物制品的原料、原液、半成品、成品应严格按照我国生物制品的规定或国家药品监督管理局批准的质量标准进行检验。
37、生物制品生产应按照《中国生物制品条例》中的“生物制品批号规定”填写批号。
38.生物制品国家标准由国家药品检验机构统一编制、标准化和发放。生产企业可以根据国家标准编制工作标准。
39、生物制品生产企业质量保证部门应独立于生产管理部门，直接受企业负责人领导。必须能够承担材料、设备、质量检验、销售和不良反应的监督管理。只有生产质量管理和质量检验结果符合要求的产品才能出厂。
六、放射性药物
1.负责生产和质量管理的企业负责人和生产和质量管理部门负责人应当具备核医学和核药学专业知识以及放射性药品生产和质量管理经验。
2、从事质量检验的人员应经过放射性药品检验技术培训，并取得岗位操作证。
3、从事生产操作的人员应经过专业技术和放射防护知识培训，并取得岗位操作证。
4、生产企业应设立放射防护管理机构，其主要职责是:
(1)组织实施辐射防护法律法规，开展辐射防护知识的宣传教育和法规培训；
(2)负责辐射防护的监督检查；
(3)及时向有关部门报告放射性事故，并协助调查处理。
5.车间应遵守国家有关辐射防护的规定，并取得放射性同位素工作许可证。
6.放射性药品生产环境的空气洁净度等级要求与无菌药品、非无菌药品和原料药中的要求相同；放射免疫试剂盒各组分的制备应在30万等级的条件下进行。
7.放射性核素作业场所的地面和工作台应使用易于去污的材料；放射性碘和其他挥发性放射性核素的操作应当在通风柜内进行，通风柜的技术指标应当符合国家有关规定。
8、含有不同核素的放射性药品生产区域必须严格分开。放射性工作区域应与非放射性工作区域有效隔离。应在污染源周围标出监测区域，并定期进行监测。
9.生产区出入口应设置去污、洗涤和更衣设施，出口处应设置放射性剂量检测设备。
10.储存放射性物品的场所应当安全、可靠、方便，有明显的放射性标志，有防火、防盗、防泄漏等安全防护设施，并符合辐射防护要求。
11.可重复使用的放射性物质包装容器应有专门的去污处理场所。
12，必须具备与放射性药品生产和质量控制相适应的其他设施。
13.放射性核素和标准放射源应存放在专用仓库或专柜，由专人保管，并登记在专用账册上。
14，标签应按放射性药品的特殊规定印制。
15、放射性药品的外包装材料应符合国家有关辐射防护的规定。
16、从事放射性药品生产人员的体表、服装和工作场所的设备、墙壁、地面的表面污染规程，应符合国家有关规定。
17、从事放射性药品生产的人员，应根据不同工种的需要配备工作服、工作帽、手套和口罩。甲、乙类工作场所还应配备防护用品，如工作鞋、袜子和附加工作服。生产人员在可能受到放射性气体和蒸汽污染的工作场所工作时，应配备高性能口罩；在严重污染的情况下，应根据需要提供呼吸面罩、隔离式呼吸器、防毒服等设备。
18、从事放射性药品生产人员的工作服在清洗前应进行放射性污染检测，被污染的工作服应进行特殊处理或按放射性废物处理。
19，受放射性污染的场地应在防护人员的监督下进行专业清理，检测合格后方可使用。
20、放射性工作区域应设置盛放放射性废物的容器，放射性废物应按照国家有关规定进行处理。
21，放射性废液、废气排放前应采取相应的净化措施，排放标准应符合国家有关规定。
22、应按照检定工作的一般规定进行，并增加辐射防护效果、通风柜技术指标、废气、废液排放等检定工作。
23.必须建立批记录，包括批生产记录、批包装记录和批检验记录。
24、必须建立放射性核素的储存、接收、使用和归还制度，并有记录。
25、必须建立严格的辐射防护监督检查制度，并有记录。
26、必须建立放射性废液、废气、固体废物处理制度，并有记录。
27、放射性药品分为内包装和外包装。外包装应当贴有放射性药品标志，并附说明书；内包装必须贴上标签。
28.运输放射性药品或核素的空容器必须按照国家有关规定进行包装、配料和记录。
29.放射性药品的包装和运输应有与辐射剂量相适应的防护装置。
30.放射性药品出厂前必须经过辐射防护安全检查。
31、即时贴标签放射性药品应配备专用运输工具。
32、发现放射过量对患者的危害，应及时向当地药品监督管理部门报告。
七、中药制剂
1，药品生产和质量管理负责人必须具备中医药专业知识。
2、中药材、中药饮片验收人员应经过相关知识培训，具备鉴别真伪、优劣的能力。
3.生产非创伤性外用药物制剂和其他特殊中药制剂的车间门窗应密闭，必要时应有良好的除湿、排气、除尘、降温等设施。人员、物料和生产操作应参照洁净区(室)的管理。
纯药材和直接入药用干膏的配料、粉碎、混合、过筛车间应密闭，质量良好。
通风、除尘等设施，人员、物料进出和生产操作应参照洁净区(室)管理。
其他中药制剂生产环境的空气洁净度分级要求与无菌药品和非无菌药品相同。
4、中药材仓库应设原料仓库和洁净材料仓库，有毒药材、贵重精细药材应设专用仓库或专柜。
5.不洁净车间的地面、墙壁、天花板的内表面应光滑、易清洗、不易脱落、无霉变，在加工生产过程中不应造成污染。
6.药材净选车间应有采摘工作台，工作台表面应光滑，不易脱落。
7.中药材加工中的蒸、炒、烤等车间应与其生产规模相适应，并有良好的通风、除尘、消烟和降温设施。
8、中药材、中药饮片提取、浓缩等车间应与其生产规模相适应，并有良好的通风和设施，防止污染和交叉污染。
9、中药材筛选、切割、粉碎等生产作业的厂房应安装除尘等设施。
10、直接接触药品的工具和容器应整洁，易于清洗消毒，不易脱落。
11.进口中药材、中药饮片应有口岸药品检验所的药品检验报告。
12、对购进的中药材、中药饮片要详细记录，每包要有明显标志，标明名称、规格、数量、产地、来源、采集(加工)日期。有毒药材、易燃易爆药材应在外包装上明确标示。
13、中药材使用前必须经过挑选、整理、切割、加工、清洗。如果需要渗透，就要让药物具有渗透性。
14、中药材、中药饮片的存放应便于维护。
15，批量划分原则:
(1)在成型或分装前，通过使用相同的混合设备将固体制剂混合一次来生产一批均匀的产品。如果采用分阶段混合，则证明一定数量的同质产品在规定的限度内作为一个批次生产。
(2)液体制剂、软膏剂、浸膏剂、流浸膏剂等。是灌装(封口)前最后一次由同一混合设备混合的药液生产的一批均质产品。
16.生产中需要的贵重、有毒药材和中药饮片应按规定进行监控和记录。
17，中药制剂生产过程中应采取以下措施防止交叉污染和混淆:
(1)中药材不能直接接触地面。
(2)生产经营含有毒性药材的药品应有防止交叉污染的专门措施。
(3)选用的药材要用自来水冲洗，用过的水不要用来冲洗其他药材。不同的草药不能一起洗。
(4)洗净切段的药材及炮制品不得露天干燥。
18，中药材、中间产品、成品的灭菌方法应以不改变质量为原则。
19.中药材、中药饮片清洗、浸泡、提取工艺用水的质量标准应不低于饮用水标准。希望对你有帮助。