中药注射剂的制备工艺有哪些技术要求？

(1)原材料

1.中药注射剂的处方组成和剂量应符合国家标准。

2.中药注射剂处方中的原料应为有效成分、有效部位、提取物、药材、饮片等。用法律标准。不能建立药品标准的原料应建立其质量标准，并附在制剂质量标准中。

3.应采取有效措施确保原料质量的稳定性。应固定药材的产地、药用部位、产地、采收期、加工和贮藏条件，建立相对稳定的药材基地，加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用GAP药材。如果药材标准包含多种母题，则应固定其中一种母题的药材。未经人工栽培的药材，应当明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个原基或产地，应提供充分的研究资料，保证药材质量稳定。

处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应当固定，饮片的来源和质量应当可追溯。药材要求同上。

4.中药注射剂所用原料应按照质量控制的要求进行改进，必要时应增加指纹图谱、浸出物检查等相关质量控制项目，以反映原料的特性及其与制剂质量控制的相关性，确保原料质量。

5.处方中含有批准文号管理的原料的，应当固定合法来源，严格审核供应商，生产条件符合GMP要求；生产企业的资质证书、原材料执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议等。应提供。

(2)附件和包装材料

1.中药注射剂的辅料种类和用量应符合国家标准。包装材料应与批准的一致。

2.注射用辅料和直接接触药品的包装材料应固定在生产企业，并严格进行供应商审核。资质文件、执行标准、检验报告、采购发票、供货协议等。应提供生产企业的证明，进口配件还应提供进口登记证。

3.注射用辅料应符合药用辅料(注射用)法定标准或注射用要求。应加强辅料的质量控制，确保辅料的质量稳定。必要时应细化，制定相应的质量标准。应提供详细的提炼过程、内部控制标准及其依据。

4.与药品直接接触的注射用包装材料应符合相应质量标准的要求，必要时应进行相容性研究。

(3)生产技术

1.中药注射剂的生产工艺不得违反法定的质量标准。否则，应提供相关批准文件。

2.中药注射剂应当严格按照工艺规程规定的工艺参数、工艺细节和相关质量控制要求进行生产，加强物料平衡和偏差管理，确保不同批次产品质量的稳定性和一致性。应确定关键生产设备的原理和主要技术参数。应提供实际现行生产工艺规程、近期生产记录和连续五批产品的检验报告。

3.生产过程中使用的溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂应来源固定，符合药用要求。用于液体制剂的还应符合注射用的要求，必要时应细化，并制定相应的标准。

4.如果法定标准中明确规定吐温-80为增溶剂，则应规定用量范围，并进行相应的研究和质量控制。

5.生产过程中应研究原料和中间体的热原(或细菌内毒素)污染，并根据情况设置监测点。应明确规定去除热原(或细菌内毒素)的方法和条件，如活性炭用量、处理方法、加入时机、加热温度和时间等。，应考察其去除热原的效果及其对药物成分的影响。应提供相关研究材料。

6.生产过程中应控制聚合物杂质。如果用超滤法除去注射液中的高分子杂质(包括聚合物)，应不影响药物的有效成分。相关方法和条件，如过滤器和过滤材料的技术参数(包括材质、孔径和孔径分布、流量、压力等。)，应予以澄清，并说明检测滤膜完整性的方法和仪器，提供超滤前后的对比研究数据。

在生产过程中，可以在不影响药物有效成分的情况下，去除无效的已知毒性成分，并进行相应的研究。

7.注射剂生产的全过程应严格执行GMP要求，并采取措施防止细菌污染，有效控制原料和中间体的微生物载量。应采用可靠的灭菌方法和条件，确保制剂的无菌保证水平符合要求(小容量注射剂和粉针剂的微生物存活概率应不高于10-3；大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10-6)，并提供足够的灭菌工艺验证资料。

(4)质量研究

注射剂的质量研究是指根据工艺需要进行的基础研究、质量标准研究和稳定性研究。

1.质量研究包括文献研究、化学成分研究、定性定量分析方法研究、生物质量控制方法研究等。

2.注射剂所含的成分要基本清楚。应对注射剂总固体中所含的成分进行系统的化学研究。有效成分制成的注射剂中单一成分的含量应不低于90%，多成分制成的注射剂中结构明确的成分含量因品种而异，应以质量控制水平好的成分作为评价依据。

3.应结合产品的安全性、有效性和均一性研究相关的质量控制方法。

(5)质量标准

应根据注射剂质量控制的需要，结合质量研究情况，建立合理的检测项目和方法，改进和完善质量标准。

1.质控项目的设置应考虑注射给药和中药注射剂本身的特点，并能全面、灵敏地反映药品质量的变化。

为了保证质量的稳定性，应制定中间体的质量标准。质量控制项目至少应包括性状、浸出物或总固体、专属性鉴别和含量测定、指纹图谱、微生物等指标。

2.质量标准中使用的方法应当充分科学可行，并经过方法学验证，符合相应的要求。

3.制备方法应明确工艺步骤和技术参数，并明确所用辅料的种类、规格和用量。

4.检查项目除应符合《中国药典》第一部附录制剂通则“注射剂”项下的要求外，还应符合《中药注射剂安全性检查指导原则》规定的项目。此外，对有效成分注射剂主要成分以外的其他成分的种类和含量应进行必要的限量检查。

对于特定品种工艺条件下可能存在，但质量研究中未检出的大型部件，应建立排除性检验方法。对于由挥发性成分制成的制剂，应采用挥发性成分总量代替固体总量检查。必要时，应建立高分子量物质的检查项目。

5.原料(药材、饮片、提取物、有效部位等)的指纹图谱。)，中间体和制剂要分别研究和建立。还应研究原料、中间体和制剂的指纹图谱的相关性。指纹图谱的研究应充分反映注射剂所含成分的信息。一般来说，注射剂中所含的主要成分应该在指纹图谱中得到反映。必要时应建立多个指纹图谱，以满足检测不同主要成分的需要。质量研究已确认结构的成分应在指纹图谱中有所反映，一般不少于鉴别成分的90%，不能反映的成分应有充分合理的理由。指纹图谱可以通过相对峰面积、相对保留时间、非* *峰面积或相似度来评价。同时，根据产品的特点，还可以增加特征峰的比例和指纹特征的描述，并规定非* *峰的数量和相对峰面积。指纹图谱评价也可以选择对照提取对照的方法。

6.用活性成分制成的注射剂，主药含量应不低于90%。多组分制成的注射剂结构清晰。成分含量因品种而异，应以质量控制水平好的为评价依据。

多组分注射剂应采用特定的方法(如定量方法如高效液相色谱法和/或气相色谱法)测定主要结构成分中至少一种代表性成分的含量，并建立与安全相关的成分如毒性成分和致敏成分的含量测定或限度检查方法。如果处方药的味道中含有已上市的注射液的单一成分，应建立其含量的测定方法。含量测定项目应确定合理的含量限度范围(上限和下限)。

㈥稳定性研究

1.对注射液稳定性的研究应根据处方、工艺及其组分的理化性质、药物的特性和质量控制的要求等进行。

2.考察中药注射剂生产中涉及的药材、提取物和中间体的稳定性，规定储存条件和储存时间。应提供产品上市后稳定性的调查和回顾性分析研究资料。

3.如果需要特殊溶剂给药，或使用前需要稀释或与其他溶剂混合，应研究稀释剂的种类和浓度及其与临床常用药物的配伍稳定性。

二、非临床安全性研究

1.对于临床使用中已经发现安全性风险信号的，要有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。

2.中药注射剂如无充分、规范的临床安全性数据支持，应进行一般药理学、急性毒性、长期毒性、制剂安全性和遗传毒性试验。根据遗传毒性试验结果，考虑是否进行生殖毒性试验和致癌试验。

3.长期毒性试验应使用啮齿动物和非啮齿动物。2005年7月1日之后的急性毒性试验应使用啮齿动物和非啮齿动物

4.制剂安全性试验主要包括刺激、过敏和溶血试验。过敏试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验。刺激试验和溶血试验应根据临床使用的需要，考察稀释溶液的种类、浓度和速度，并提供三批样品的相关研究资料。

5.如果注射用辅料的剂量超过常规剂量，应提供非临床安全性试验资料或文献资料。如果使用了未经美国食品药品监督管理局批准通过注射途径生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的依据，必要时应提供相关的非临床安全性试验数据或文献资料。

第三，临床研究

中药注射剂临床安全性和有效性的研究和评价应以药品说明书的功能主治范围为依据。说明书中的功能主治、给药途径、用法用量应有足够的临床试验数据支持。

中药注射剂上市前应完成ⅰ期、ⅱ期和ⅲ期临床试验，已完成上述研究的，应按照《中药和天然药物注射剂基本技术要求》提供相应的临床研究总结资料。上市后已按法律法规要求进行或完成ⅳ期临床试验的，应提供相应的临床研究总结资料。如果尚未进行I、II、III和IV期临床试验，则应进行上市后临床研究。

(1)以安全性评价为主要目的的临床研究主要考察药物在广泛使用条件下的安全性，主要研究不良反应(包括不良反应的种类、不良反应的发生率、不良反应的影响因素等。)以及它们对特殊人群的影响。不良反应的影响因素主要包括稀释液的种类、配制后的存放时间、剂量浓度、给药速度以及与临床常用药物的配伍禁忌等。

以安全性评价为目的的临床研究可采用观察性或实验性多药流行病学设计方法。可采用主动监测研究方法，并结合自发报告系统数据和文献研究数据进行研究。主动监测是一种非干预性、观察性的研究，对一定时期、一定范围内收集的病例进行回顾性研究，或根据需要进行前瞻性监测研究，以获取与安全性相关的监测信息。为了达到研究目的，主动监测应遵循药物流行病学的研究方法，需要足够的样本量。对于每个特定的目的，样本量也应满足统计要求。

对于已在非临床安全性研究和临床使用或监测中发现安全性风险信号的，应结合研究目的开展干预性临床试验。

上市后药物临床研究应充分考虑目的、设计、实施、数据管理、统计分析、结果报告、质量控制等因素，以确定证据是否充分，证据是否支持研究结论。

(二)以有效性为主要目的的临床研究应结合临床研究目的进行设计和研究。临床有效性研究一般应是随机、盲法、对照试验，临床研究应符合《药物临床试验质量管理规范》。

1.在市场上以简单证明中药注射剂有效性为目的的临床研究中，在符合伦理的前提下，应尽量使用注射用安慰剂作为对照研究。根据已上市品种的适应症，合理选择已验证的适应症，每个适应症单独研究，病例数满足统计学要求。临床研究结果的主要疗效指标应优于安慰剂，并具有临床价值。

2.上市同类注射剂比较的临床研究:将上市的具有相同给药途径和相同适应症的注射剂进行相互比较。临床试验的目的是证明该注射剂与同类注射剂相比，在有效性或安全性方面的优势和特点。病例数应符合统计学要求，主要疗效指标应优于对照药物。

(3)临床研究和药物说明书

药品说明书的内容应当符合《药品说明书和标签管理条例》(24号令)的要求，应当有研究数据特别是临床研究数据的支持。药品说明书中的功能、适应症、用法、用量应当与国家批准的药品说明书一致。除增加安全性信息外，变更功能、适应症、用法、用量还应提供批准文件。

1.功能指示:要有足够的数据支持。

2.用法用量:临床应用前药物的配制、稀释方法、稀释液和稀释浓度，配制后药液的存放时间，使用前药物性质的观察，滴速，每次用药的间隔时间，必要时应提供研究和文献资料。

3.不良反应:应说明产品上市后安全性研究中所有与相关性评估为“可能”、“很可能”和“肯定”相关的不良反应，并说明非常常见、常见、偶发性和罕见不良反应的发生率、类型、严重程度和预后。应特别注意过敏反应和器官损伤的研究。

4.禁忌:出于安全原因不能使用的人群要说明，配伍禁忌。

5.注意事项:应说明给药方式、联合用药对过敏反应的影响、不适宜人群和治疗方法。

6.药物相互作用:应说明可能影响中药注射剂安全性和有效性的药物或食品的配伍信息。重点观察与临床常用药物的配伍禁忌。

7.儿童用药:应说明儿童用药的安全性信息和注意事项，并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供这些信息，说明书应阐明儿童未使用过的临床研究数据。

8.孕妇和哺乳期妇女用药:应说明孕妇和哺乳期妇女用药的安全性信息和注意事项，并提供相应的研究数据或文献资料。如果不能提供这些信息，说明书应阐明孕妇和哺乳期妇女尚未使用的临床研究数据。

9.老年患者用药:应说明老年患者用药的安全性信息和注意事项，并提供相应的研究数据或文献资料。如果不能提供这些信息，说明书应阐明老年患者尚未使用的临床研究数据。

第四，企业控制药品风险的能力

在上述工作的基础上，积极跟踪药品上市后的安全性信息，按照《药品不良反应报告和监测管理办法》的要求积极开展监测，制定风险管理方案，提供可行有效的风险控制措施。相关要求如下:

1.应积极收集报告。根据销售范围，确定主动举报收集对象，主动收集用药信息。

2.应指导医生按照说明书正确用药，并告知患者用药风险。

3.应建立严重不良事件和群体不良事件处理程序。建立有效的工作机制，及时了解、报告和处理严重不良事件和群体性不良事件。告知吸毒人员，使用前应制定有效的抢救方案。

4.可疑报告和定期报告。任何用药后的安全信息都应本着可疑报告的原则进行报告，严重事件和群体性事件应立即报告。

5.及时分析和评估不良事件并开展相关研究。及时分析不良事件与药物的相关性和原因，控制风险对应的因素。继续开展相关安全性研究，包括文献研究、实验研究和上市后研究。根据研究和评估结果，采取必要的风险控制措施。

6.应建立有效的专门机构，以确保监测工作的顺利开展。专门机构要落实工作负责人和具体实施人员，建立相关工作制度，形成常规工作局面。将相关人员的联系方式告知药品使用者、销售单位和监管部门的专门机构。

五、企业对本产品的研究总结。

应描述该产品的药学研究、非临床研究、临床研究、上市后监测和文献研究，并从整体上评价其安全性、有效性和质量可控性。