碳的药理学和毒理学

药理作用本品为4-氮甾体激素类化合物，为特异性ⅱ型5α-还原酶竞争性抑制剂，抑制外周睾酮转化为二氢睾酮，降低血液、前列腺、皮肤等组织中二氢睾酮水平。前列腺的生长、发育和良性前列腺增生依赖于二氢睾酮，非那雄胺可通过降低血液和前列腺组织中二氢睾酮的水平来抑制前列腺增生，改善良性前列腺增生的相关临床症状。遗传毒性毒理学研究:细菌和哺乳动物细胞体外致突变试验和体外碱洗脱试验结果均无致突变性。在CHO细胞体外染色体畸变研究中，非那雄胺浓度为450 ~ 550 μ mol时，CHO细胞染色体畸变率略有增加，相当于口服5mg本品后血浆峰浓度的4000 ~ 5000倍。体内染色体畸变试验，小鼠给予非那雄胺250mg/kg/天(以AUC计算，相当于每日推荐剂量5mg的228倍，以下所有毒理学研究剂量的计算方法相同)，染色体畸变率没有增加。生殖毒性:非那雄胺80mg/kg/天(如上计算，相当于人用量的543倍)，连续给药12周对性成熟雄性家兔和大鼠的生育力无影响。当给大鼠服用非那雄胺80mg/kg/天时，超过24周，精囊和前列腺的重量也明显减轻，交配时精索栓形成失败，使大鼠生育力下降。但对大鼠和家兔的睾丸和交配行为无影响。上述毒性反应在停药后6周内恢复。在大鼠致畸敏感期，非那雄胺对雄性后代有明显的致畸作用。当剂量为100μg ~ 100mg/kg/天时(同上，相当于临床日剂量5mg的1 ~ 1000倍)，尿道下裂呈剂量依赖性出现，发病率为3.6 ~ 65438。人类每日剂量的30%)，雄性后代将遭受前列腺和精囊重量减轻、包皮分离延迟和乳房短期发育。当剂量为3μg/kg/天时(同上，相当于人类每日剂量的3%)，雄性后代会出现泌尿生殖间隙缩短。认为在大鼠雄性后代中引起上述毒性的关键时间是妊娠第16-17天。非那雄胺对孕鼠产生的上述毒性是该类药物(5α-还原酶抑制剂)药理作用的结果，类似于先天性缺乏5α-还原酶的男孩报道的畸形。恒河猴妊娠期口服非那雄胺2mg/kg/天(同上，相当于人类日剂量的20倍)，雄性胎儿出现外生殖器畸形。在所有致畸研究中，本品对女性后代无致畸作用。在服用非那雄胺80毫克/千克/天的雄性大鼠和未服用非那雄胺的雌性大鼠的后代中未观察到药物相关的影响。给妊娠晚期和哺乳期的大鼠服用非那雄胺3mg/kg/天(同上，相当于人每日剂量的30倍)，导致第一代雄性后代生育能力略有下降，但对雌性后代无影响。致癌性:雌性SD大鼠和雄性SD大鼠连续24个月给予非那雄胺320和160mg/kg/天(如上计算，分别相当于临床推荐剂量的274和11倍)，未发生致瘤作用。在持续19个月的致癌作用研究中，非那雄胺250 mg/kg/天(同上，相当于推荐日剂量的228倍)显著增加CD-1雄性小鼠睾丸间质细胞腺瘤的发生率。当小鼠以25毫克/千克/天的剂量或大鼠以超过40毫克/千克/天的剂量服用非那雄胺时，这两只动物的睾丸间质细胞增殖的发生率显著增加。睾丸间质细胞增殖的发生率与血清LH水平呈正相关。大鼠和狗以20和45mg/kg/天(同上，人每日剂量的30和350倍)服用本品1年，或小鼠以2.5 mg/kg/天(同上，人每日剂量的2.3倍)服用本品19个月，无与服用有关的睾丸间质细胞增生。