注射液的制备方法

①以中药提取的单体有效成分为原料

②以中药提取的有效部位为原料。

③中药提取的总提取物为原料(现状)。

(一)中药材的预处理

必须确定药材的品种和来源，鉴定符合要求后，进行预处理(选料、清洗、切料、干燥、粉碎、灭菌)。

(2)中药注射用原液的制备

1.要求:最大限度去除杂质，保留有效成分。

2、提取和纯化路线选择依据:

(1)根据处方中各成分的基本理化性质；

(2)将中医理论确定的功能主治与现代药理研究相结合；

(3)处方的传统用法和用量；

(4)注射后的应用部位和作用时间。

3.用法:蒸馏是制备注射用水最可靠和最经典的方法。药典要求蒸馏法制备注射用水的水源应为纯化水，因此原水需经过过滤、去离子等工艺净化后才能使用。

注射用水的制备工艺:

(1)原水处理。原水通常是经过预处理的自来水，其水质应符合国家生活饮用水卫生标准。原水含有悬浮颗粒、可溶性无机盐、有机物、微生物、热原和挥发性气体等杂质。必须将其处理成纯化水，然后才能用作通过蒸馏制备注射用水的水源。原水处理方法包括离子交换、电渗析和反渗透。

①离子交换法离子交换法通过离子交换树脂处理原水。最常用的离子交换树脂是732苯乙烯强酸性阳离子交换树脂和717苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。一般将阳离子树脂床、阴离子树脂床、混合树脂床串联起来，在阳离子树脂床后增加脱气塔，除去水中的二氧化碳，以减轻阴离子树脂的负担。该方法得到的水化学纯度高，比电阻可达654.38±0兆欧。Cm以上，设备简单，节省燃料和冷却水，成本低；离子交换一段时间后，树脂老化，出水水质不合格。树脂可以用酸碱溶液再生，然后继续使用。

(2)电渗析电渗析是基于离子在电场作用下的定向迁移和交换膜的选择性渗透来去除离子。这种方法不需要消耗离子交换树脂再生所用的酸碱，比离子交换法经济，但制得的水纯度较低，比电阻一般为5万~ 65438+10万ω。cm；

③反渗透时，在U形管内设置半透膜，在半透膜的两侧通入盐溶液和纯水，纯水侧的水分子通过半透膜转移到盐溶液侧，使盐溶液的液位升高。这是潜移默化。两边液柱高度差形成的压力就是这个盐溶液的渗透压。如果对盐溶液施加大于盐溶液渗透压的压力，盐溶液中的水分子会向纯水侧渗透，盐和水分离，这就是所谓的反渗透。反渗透净化原水所用的半透膜材料一般是醋酸纤维素膜和聚酰胺膜。

(2)蒸馏。塔式蒸馏器一般用于小规模生产，主要包括三个部分:蒸发器、泡沫分离器和冷凝器。在大规模生产中，经常使用多效蒸馏器或气动蒸馏器。制备注射用水的蒸馏器应配备有效的泡沫屏障，以确保不会带入热原。(3)注射用水的收集和储存。丢弃一次蒸馏液，检验合格后收集于带无菌过滤器的密闭收集系统中，在80℃以上、65℃以上或4℃以下无菌状态下保存，在配制的12h内使用。1，实物检验

①外观:安瓿的长度、厚度、丝厚、丝长等。符合要求；外观无歪丝、歪底、变色、麻点、起砂、疙瘩、细缝、油污、锈粉等。

②清洁度:将洁净干燥的安瓿装入合格的注射用水，密封。检验合格者，以121℃热压灭菌30分钟，然后澄清度符合要求。

③耐热性:清洗后的安瓿装注射用水，熔封，热压灭菌后，1 ~ 2ml安瓿的破损率不得超过l %, 5 ~ 20ml安瓿的破损率不得超过2%。

2、化学检验

①耐酸性:取110安瓿，洗净晾干，用0.01mol/l盐酸溶液倒至正常体积，密封，除去含有玻璃屑、纤维、白斑等异物的安瓿，在121℃热压30分钟，取出检验。所有安瓿都是免费的。

②耐碱性:取220支安瓿，洗净，晾干，注入0.004%氢氧化钠溶液至正常体积，熔封，除去含有玻璃屑、纤维、白点等异物的安瓿，121℃高压灭菌30分钟，取出检验，所有安瓿不能轻易脱离。

③中性检查:取11安瓿，用煮沸的冷蒸馏水洗净。将甲基红酸溶液注入10安瓿中至正常体积并密封。在另一个1安瓿中装入10毫升甲基红酸溶液和0.1毫升0.1摩尔/升氢氧化钠溶液的混合物，然后密封。将上述10安瓿121℃热压30分钟灭菌，放凉，取出。与未热压的安瓿中的溶液相比，它们的颜色不应相同或更深。(1)稀释配制法:将原料加入所需溶剂中，一次性配制成所需浓度的注射液。该方法适用于用优质原料制备低剂量注射剂。

(2)浓缩制备法:先在原料中加入部分溶剂制成浓缩液，加热溶解过滤后，在滤液中加入全部溶剂使其达到规定浓度。该方法适用于原料质量一般的大剂量注射剂的制备。

①可采用热处理和冷藏来保证浓缩液的质量，也称变温法。如果注射液中的一些大分子杂质如树脂、鞣质等没有完全去除，在水中呈胶体状态，不易凝结沉淀。但加热后煮沸30分钟或115 ~ 20分钟加热，可破坏其胶体状态。

(2)几种原料性质不同，溶出要求不同。配制液体时，可将它们分别溶解，混合后，最后加入溶剂至全量。过滤是保证注射液澄明度的重要操作，一般分为初滤和精滤。如果药液中有很多沉淀物，经过活性炭特殊处理的药液必须先进行初滤，再进行精滤。从而避免沉淀堵塞过滤孔。

初级过滤常用的过滤材料有:滤纸、长纤维脱脂棉、丝布、法兰绒、尼龙布等。常用的过滤器有:三角形玻璃漏斗、布氏漏斗和滤棒。精细过滤常用的过滤器有:立式熔融玻璃漏斗、微孔滤膜和过滤器。砂滤棒适用于大规模生产中的初级过滤(粗过滤)；立式玻璃过滤器G3为常压过滤，G4为加压或减压过滤，G6为除菌过滤。此类过滤器可热压灭菌，用后用水冲洗，浸泡在清洗液或1% ~ 2%硝酸钠硫酸溶液中；板框压滤机用于大规模生产中的预过滤；微孔膜用于精细过滤(0.45 ~ 0.8微米)或无菌过滤(0.22 ~ 0.3微米)。有三种过滤方法:

(1)自然过滤:通常使用高静压过滤装置。该装置适用于配液室和储液罐在楼上的建筑物。当过滤后的药液通过检查后，大收集管道自然流入过滤器，滤液流入楼下的储液瓶或直接流入容器。利用液位差形成的静压，使通过过滤器的滤料自然过滤。这种方法简单，压力稳定，质量好，但过滤速度慢。

(2)减压过滤装置:从滤液池中不断抽入空气，形成负压，促使过滤器上方的药液通过滤料流入滤液池。

(3)加压过滤装置:药液由离心泵输送，经过滤器过滤。其特点是:压力稳定，过滤速度快，质量好，产量高。由于所有装置都保持正压，空气中的微生物和颗粒不易侵入过滤系统，过滤层不易松动，过滤质量相对稳定。适用于在同一平面内进行液体配制、过滤和灌装。

无论采用什么过滤方法和装置，由于滤料的孔径不完全一致，初始滤液都不一定清澈。需要将初滤液过滤回去，直到滤液的澄清度完全合格，才可以正式过滤进行灌装封口。(1)立式熔融玻璃过滤器:吸附性低，不影响药液的酸碱度，易清洗，但价格昂贵，容易破碎。3号过滤器用于常压，4号过滤器用于减压或加压，6号过滤器用于无菌过滤。

(2)滤砂棒:价廉易得，但易除砂，对药液吸附性强，不易清洗，适用于大批量生产的初级过滤。中等尺寸(500~300ml/min)常用于注射生产。

(3)板框压滤机:面积大，截留量大，可用于过滤各种粘度大、滤饼可压缩的物料，尤其是过滤出的滤液中含有少量颗粒，多用于注射液生产中的预过滤。缺点是组装清洗麻烦，容易滴水。

(4)微孔膜:微孔直径小，截留能力强；孔径均匀，无颗粒泄漏；过滤速度快；没有介质迁移，不影响药液的pH值；吸附性小，不影响主药的含量；使用后丢弃，无污染。但是容易堵塞，有的过滤膜化学性能不理想。灌封包括液体药物的灌注和容器的密封。灌装封尾室是无菌制剂生产的关键区域，其洁净度要求尤为严格，应达到100级。

(1)注射液的灌装

为保证有足够的注射剂量来补偿因瓶壁粘连和注射器、针头的抽吸而造成的损失，安瓿中注射液的实际灌装量应等于标示量加上附加量。《中国药典》对注射液加量的规定见表10-5 (P259)。

浇注时，要求:

(1)填充量准确。每次灌装前，必须校正灌装设备的容量，并且必须尝试灌装几件。注射液应按中国药典规定的“注射液灌装检查法”进行检查，符合要求后方可进行灌装；

(2)倒药时，应注意不要使倒药针与安瓿颈内壁相碰，以免玻璃碎片掉入安瓿内；

(3)药液不应粘附在安瓿的颈壁上，以免灼伤或爆裂。

灌装方式:人工灌装和机器灌装。

常用的灌装机有:手动立式灌装机、手动卧式灌装机、双针或多针灌装机、电动灌装机等。

如果需要惰性气体来防止液体药物被氧化，安瓿中的空气应该被惰性气体完全取代。总的来说，二次充气的效果要比1充气的效果好。

(2)注射的熔接密封

1.要求:安瓿应密封严密，不得有缝隙或漏气；安瓿封口应长短一致，颈端应圆润光滑，无尖锐易破的尖端和易破的球形气泡。

2.方法:

(1)手工熔封:单焰法和双焰法，属于“腰封”，小批量生产。

(2)机械封口:常用自动安瓿灌装封口机，顶部自然封口。但目前多采用密封方式，操作方便，量产生产效率高。

灌装封口时，一些主药易被空气氧化的产品，要充入惰性气体，以取代安瓿中的空气。常用的是氮气和二氧化碳。注射

根据分散系统，注射剂可分为四种类型:

1，溶液注射液对于易溶于水且在水中稳定的药物，可将其制成水针剂，如氯化钠注射液、葡萄糖注射液等。一些在水溶液中不稳定的药物，如果溶于油中，可以制成油溶液注射液，如黄体酮注射液。根据分子量的大小，可分为低分子量溶液注射液和高分子量溶液注射液。

2.混悬注射剂水难溶性药物或注射后需要延长药效的药物可制成水或油混悬液，如醋酸可的松注射液。这种注射一般只做肌肉注射。溶剂可以是水、油或其他非水溶剂。

3.乳剂注射剂水不溶性药液或油性药液可根据医疗需要制成乳剂注射剂，如静脉脂肪乳剂。

4.注射用无菌粉末注射用无菌粉末又称粉针剂，是将注射用无菌粉末药物灌装于安瓿或其他适宜的容器中，加入适当的溶剂(通常为注射用无菌水)使其溶解或悬浮后，在使用前制成的制剂。如青霉素g的钠盐、钾盐等对水不稳定药物的无菌粉末，中药注射剂是指从中药中提取的有效成分，可注射到体内的无菌溶液，包括肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注，以及使用前可配制的无菌粉末或浓缩液。

注射剂在生产和储存过程中应满足以下要求:

1.注射剂中使用的溶剂包括水性溶剂、植物油和其他非水性溶剂。最常用的水性溶剂是注射用水，也可以使用氯化钠注射液或其他合适的水溶液。

常见的油性溶剂有芝麻油、茶油等。除了满足每种油的要求外(见本药典正文)，它们还应精炼以满足以下要求。

(1)应该是无臭腐臭的；除另有规定外，颜色不得比黄色6号标准比色溶液暗，在65438±00℃时应澄清。

(2)碘值为79 ~ 128；皂化值为185 ~ 200；酸值不超过0.56。

其他溶剂必须安全无害，用量不得影响疗效。

二、配制注射剂时，要根据药物的性质加入适当的添加剂。如果添加剂有抑菌作用，其用量应能抑制注射液中微生物的生长。常用的抑菌剂及其用量(g/ml)有0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等。含抑菌剂的注射剂仍应采用适当的方法灭菌。当注射量大于5ml时，加入的抑菌剂一定要精挑细选。用于静脉注射(除非另有说明)或椎管内注射的注射剂不得添加抑菌剂。

三、除另有规定外，容器应符合国家标准关于医用玻璃容器的规定。容器橡胶塞应符合相关规定。

四、配制注射剂时，输注的药液必须清澈，使用前容器应清洁干燥。

配制注射用油溶液时，精制油应在65438±050℃干热灭菌65438±0 ~ 2小时，冷却至适宜温度。

除非另有规定，注射用混悬剂中药物的细度应控制在15μm以下，注射用混悬剂中药物的细度不得超过15 ~ 20μ m(偶尔为20 ~ 50μ m)。

直接分装成注射用无菌粉末的原料应无菌。使用冻干法的，药液应无菌，灌装量差异应控制在4%以内。

五、注射剂在制备过程中，应严格防止变质和微生物、热原等的污染。配制好的药液应在同一天内灌装和灭菌。如果当天不能完成，药液必须在不变质、无微生物繁殖的条件下保存。应严格控制静脉注射和脊髓注射。

六、接触空气的易腐药品，在灌装过程中，容器内应排除空气，充入二氧化碳或氮气等气体后熔融密封。

七、熔化或密封后，根据药品的性质选择适当的灭菌方法，必须保证成品无菌。

八、熔融注射液在灭菌或灭菌后，应采用减压方法或其他合适的方法进行容器泄漏检测。

九、注射液应在规定的条件下储存。