非甾体抗炎药的药理学研究概况

王喜龙①张文亮②

(①甘肃中医学院甘肃兰州730000 ②甘肃中医学院甘肃兰州730000)

目的:介绍非甾体抗炎药的药理机制和临床应用。方法:查阅文献，对非甾体抗炎药的药理作用进行综述。结果:非甾体抗炎药通过抑制前列腺素环氧化酶和阻止花生四烯酸转化发挥作用。临床用于关节炎、风湿性疾病、抗肿瘤等。结论:合理选择非甾体抗炎药并重视其不良反应有赖于对其作用机制的进一步研究。

[关键词]非甾体抗炎药PGs药理临床应用

0.介绍

非甾体抗炎药具有解热、抗炎和镇痛作用，能缓解疾病症状，对疾病的进展和预后起着至关重要的作用。临床需求巨大，现有的NSAIDs副作用明显，不良反应多。因此，非甾体抗炎药的研究现状、药效学、药代动力学和临床应用不良反应等方面越来越受到临床医生、药师和患者的影响。

1.非甾体抗炎药的研究现状

非甾体抗炎药的分类和代表药物自1899阿司匹林问世以来，已有100多种非甾体抗炎药用于临床，成为治疗类风湿性关节炎、O A和各种轻中度疼痛的一线药物，其中许多已成为非处方药。

1.1 NSAIDs分类

1.1按其化学结构可分为八类(1)水杨酸(阿司匹林)；(2)丙酸类(布洛芬)；(3)苯乙酸(双氯芬酸)；(4)吲哚乙酸(吲哚美辛)；(5)吡咯乙酸(托美丁)；(6)吡唑啉酮(保泰松)；(7)喜康(吡罗昔康)；(8)过去的面料(塞来昔布、罗非昔布等。).此外，还有一些药物不能归入这八类，如尼美舒利和萘丁美酮。根据其半衰期可分为长效药物(吡罗昔康、萘丁美酮等。)和短效药物(布洛芬、双氯芬酸钠等。).

1.1.2目前临床医生更推荐根据非甾体抗炎药的选择性对COX进行分类，COX抑制剂可分为三类:(1)COX- 1选择性抑制剂:代表药物为小剂量阿司匹林；(2)2)COX的非特异性抑制剂:代表药物有大剂量阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡罗昔康、异洛昔康、美洛昔康、替诺昔康、异丙氧康、安多昔康。(3)C O X-2选择性抑制剂:代表药物有塞来昔布(Celebrex，西乐葆)、罗非考昔、万络、万络)、伐地考昔(Bextra)、帕瑞考昔(Dynastat)和卢米考昔(Valdecoxib，Dynastat)。

1.2剂型

1.2.1口服剂型一般不良反应大。研究证实，非甾体抗炎药可引起胃肠道和肾脏损害等不良反应，尤其是中老年人，因此也应慎用。

1.2.2注射需要用注射针刺破皮肤，将药液注入体内。由于吸收过程短或根本没有吸收过程，一旦发生不良反应，反应的严重程度往往大于口服药物或其他剂型。研究证实，注射的不良反应数量也多于口服。

1.2.3乳剂(外用剂型)可直接作用于患处，对局部靶组织发挥疗效，安全方便，刺激性小，可持续48小时。例如吡罗昔康透皮控释贴片

1.2.4非甾体抗炎药的非活性前体对胃肠粘膜生理性PGs的合成影响不大，因此不良反应发生率低。萘丁美酮是一种无活性的前药，据报道，与双氯芬酸和吡罗昔康相比，该药的不良反应明显减少[1]。

1.2.5复方制剂根据非甾体抗炎药的不良反应机制，将预防和治疗非甾体抗炎药不良反应的药物制成复方制剂，可以减少药物的不良反应。如arthrotec每片含双氯芬酸50 mg，米索前列醇200 μ g，对类风湿性关节炎疗效与单用双氯芬酸相同，但有胃肠道不良反应。

2.非甾体抗炎药的药效学研究现状

2.1非甾体抗炎药的作用机制

2.1.1环氧化酶及其同功酶NSAIDs的作用机制主要是抑制前列腺素(PG s)环氧化酶，阻止花生四烯酸转化为PG，从而起到抗炎、镇痛、解热的作用[1]。已知环氧合酶有两种异构体，即环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)。COX-1是一种必需蛋白质，是维持人体生理需求的必需酶。这种酶促进生理需要的PGs的合成，具有调节外周血管阻力、维持肾血流、保护胃黏膜、调节血小板聚集的作用。COX-2是一种诱导蛋白，其最显著的特点是在没有异常刺激的情况下，很少出现在细胞中。但当单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血管平滑肌或内皮细胞暴露于内毒素、脂多糖、TN F、IL-1等炎症因子或细胞因子时，这些细胞经诱导后可产生大量COX-2，进而促进组织合成大量炎性pg，引起组织。目前，大多数学者认为，对COX-1和COX -2作用的差异是NSAIDs药理作用和不良反应的主要原因[1，3]。对COX-1的抑制作用越强，消化道、肾脏等不良反应越大。对COX-2的抑制作用越强，抗炎镇痛作用越显著。IC50常用于表示抑制酶活性所需的药物浓度，即抑制50%酶活性所需的药物浓度。非甾体抗炎药对COX-1和COX-2的选择性抑制作用常以IC 50 COX-2/COX-1的比值来表示。比值越大，NSAIDs对COX-1的选择性抑制作用越大，反之亦然。吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康对COX-1抑制作用强，不良反应发生率高。但布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利和塞来昔布对COX-2有选择性抑制作用，不良反应较少[1，3]。

2.1.2对脂氧合酶的抑制作用是众所周知的。花生四烯酸由两种酶代谢，一种是C OX，另一种是脂氧合酶(LOX)。当NSAIDs抑制COX的活性，阻断PGs的生物合成时，LOX催化的代谢产物白三烯(LTs)的生成会相对增加，LTs也是一种重要的炎症物质[1。].目前已知一些NSAIDs如齐留通对脂氧合酶有很强的抑制作用，能减少代谢产物白三烯的产生。替米加丁和替尼达普对COX和LOX具有双重抑制作用，具有良好的抗炎镇痛作用。

2.1.3抑制炎症细胞的功能和氧自由基的产生。一些NSAIDs可以抑制磷脂酶A2、磷酸酯酶C和与中性粒细胞结合的超氧阴离子的产生。抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5-羟色胺的释放[1。].

2.2非甾体抗炎药的药理作用

非甾体抗炎药的化学结构各不相同，但都是通过抑制前列腺素的合成来发挥解热、镇痛和抗炎作用的。

2.2.1.解热作用非甾体抗炎药通过抑制中枢前列腺素的合成发挥解热作用。这些药物只能降低发热病人的体温，对正常体温没有影响。退烧药只是对症治疗，药物在体内消除后体温会重新升高。因此，发热患者应注意病因治疗，仅在高热时使用。

2.2.2.镇痛作用NSAIDs具有中度镇痛作用，镇痛部位主要在外周。对各种外伤引起的剧烈疼痛和内脏平滑肌绞痛无效。对头痛、关节肌肉痛、牙痛等慢性疼痛有很好的疗效。在组织损伤或炎症期间，局部产生并释放引起疼痛的物质，前列腺素的合成增加。前列腺素提高了疼痛受体对致痛物质的敏感性，并放大了炎性疼痛。同时，PGE1、PGE2、PGF2α是致痛物质，引起疼痛。非甾体抗炎药的镇痛机制如下:①抑制前列腺素的合成；②抑制淋巴细胞活性和活化T淋巴细胞的分化，减少对传入神经末梢的刺激；③直接作用于伤害感受器，阻止致痛物质的形成和释放。

2.2.3.抗炎作用大多数非甾体抗炎药具有抗炎作用。NSAIDs通过抑制前列腺素合成、白细胞聚集、缓激肽形成和血小板聚集来发挥抗炎作用。它能有效控制风湿性和类风湿性关节炎的症状。

2.2.4其他作用NSAIDs通过抑制环氧化酶对血小板聚集有很强的作用。不可逆抑制作用，NSAIDs可能抑制肿瘤的发生、发展和转移。其抗肿瘤作用不仅与抑制PGs生成有关，还与其激活caspase-3和caspase-9、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞和抗血管生成有关。此外，它还具有预防和延缓阿尔茨海默病的发生、延缓角膜衰老的作用。

3.非甾体抗炎药的药代动力学和给药方案研究进展

3.1非甾体抗炎药的药代动力学特征

(1)吸收:口服后主要在胃肠粘膜吸收，少部分在胃内。1-2小时后血药浓度达到峰值，通过其他途径迅速吸收。(2)分布:吸收后迅速被胃粘膜、血浆、红细胞和肝脏中的酯酶水解并分布到全身各组织，包括关节腔、脑脊液和胎盘。(3)代谢:大部分在肝脏。

3.2非甾体抗炎药的一般给药方案

(1)严格掌握非甾体抗炎药的诊断适应证，防止滥用，尽量避免不必要的大剂量长期使用，尽量减少和避免不良反应。如果小剂量就能解决问题，千万不要用大剂量，以免重复用药。(2)服用NSAIDs的患者应定期检查血常规和大便潜血。治疗前和治疗中应检查肾功能，肌酐清除率一下降就应停药。(3)既往患有消化性溃疡的患者应慎用或避免使用NSAIDs。(4)老年人慎用。需要详细了解老年人的病史和用药史，以便制定合理的用药方案。(5)品种、剂型和给药途径选择合理，不良反应少。(6)选择适当的饮食

4.4 .临床应用及不良反应。非甾体抗炎药

4.1 said的临床应用

NSAIDs仍是治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎的主要药物。短期常用于各种疼痛的解热镇痛。此外，近年来，许多学者还使用非甾体抗炎药来预防和治疗以下疾病。

4.1.1在肿瘤防治中对癌性疼痛有一定的镇痛作用。目前已发现NSAIDs能抑制肿瘤的发生、发展和转移，并与其他抗肿瘤药物有协同作用。体外实验表明[5]:肿瘤细胞可以产生大量的PGE-2，并且随着肿瘤的生长和增殖，PGs的水平逐渐升高。非甾体抗炎药可抑制体外培养的肿瘤细胞生长，经非甾体抗炎药治疗的动物对甲基氧化偶氮甲醇等致癌物有一定的抗癌作用。与用NSAIDs预处理的肿瘤细胞相比，用NSAIDs预处理的肿瘤细胞在患者体内的毛细血管中的迁移能力和播散能力较低。

用4.1.2治疗老年痴呆症(AD)。

长期使用非甾体抗炎药可以显著降低A D的发病率，研究表明长期使用非甾体抗炎药可以保护65岁以上老年人的认知功能[1]。其机制可能与NSAIDs良好的抗炎和抗血栓作用有关。

4.1.3心血管疾病的防治有报道称，使用阿司匹林和抗血小板聚集药物，可使急性心肌梗死和脑卒中高危人群血栓性疾病的发病率比对照组降低27%，且不良反应少。也可用于外周血管疾病的治疗和心脏手术后血栓的防治[4]。

4.1.4其他方面已有报道，部分NSAIDs可治疗家族性肠息肉病[1]。前列腺素产生过多是习惯性流产的主要原因之一，因此服用NSAIDs可以预防流产[1]

4.2非甾体抗炎药的不良反应

NSAIDs的药理机制主要是抑制COX，减少炎症介质PGs的产生，产生抗炎、镇痛、解热作用。和其他任何药物一样，NSAIDs也会产生一些与用药目的无关的有害反应，即药物不良反应。非甾体抗炎药的不良反应主要表现在以下几个方面。

4.2.1胃肠道不良反应:可出现上腹部不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲不振等消化不良症状。长期口服NSAIDs的患者中，约10% ~ 25%有消化性溃疡，其中不到1%有出血或穿孔等严重并发症。

4.2.2肝脏不良反应:在治疗剂量下，65，438+00%的患者可出现生化异常，伴有轻度肝损伤，但丙氨酸氨基转移酶显著升高的发生率小于2%。

4.2.3神经系统不良反应:头痛、头晕、耳鸣、耳聋、弱视、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等。有些症状不常见，如多动、兴奋、幻觉、震颤等。，且发生率一般小于5%。

4.2.4泌尿系统不良反应:可引起尿蛋白和管型，尿中可出现红细胞和白细胞，严重者可引起间质性肾炎。长期或大量使用NSAIDs可抑制肾脏中PGs的合成，尤其是PGE 1，它是肾脏中的肾素-血管紧张素调节介质，对肾脏血流动力学和体内水盐有同样的作用。在一项多中心临床研究中，长期服用NSAIDs的患者肾脏疾病的风险率是普通人群的2.1倍。[6]

4.2.5血液系统不良反应:部分NSAIDs可引起粒细胞减少症、再生障碍性贫血、凝血障碍等。

4.2.6过敏反应:特定体质的人可能出现皮疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应。虐待可能导致成瘾。

4.2.7心血管系统不良反应:有研究发现，非甾体抗炎药可明显干扰血压，使平均动脉压升高。另据报道，服用罗非昔布18个月后，心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对风险增加。

4.2.8其他不良反应所有NSAIDs均有中枢神经系统反应，如头晕、头痛、嗜睡和精神错乱。其他不良反应如耳聋、耳鸣、视力模糊、味觉异常、心动过速和高血压[1]

NSAIDs属于非甾体抗炎药，是一大类不含皮质类固醇，具有抗炎、解热、镇痛作用的药物。自1898年阿司匹林首次合成以来，100多年来已有100多种NSAIDs上市，且数量不断增加，新的NSAIDs已投入临床使用。到目前为止，N S A I D s的有效性和安全性受到了严峻的考验。合理选择非甾体抗炎药，重视其不良反应的发生，有赖于对其作用机制的进一步研究。对NSAIDs的研究和认识有待加深。

参考

[1]药理学，杨宝峰主编，第7版。北京:人民卫生出版社，2008.438+0。

[2]非甾体抗炎药的研究进展刘敏赵子健现代中药2005 1。

[3]非甾体抗炎药的常见不良反应及预防韩爱强中国农村医药，2008年第8期

[4]非甾体抗炎药与心血管疾病的研究进展朱昱[1]吴美华[2]中国临床药理与治疗学杂志-2008年第3期

[5]非甾体抗炎药抗肿瘤作用及机制的研究进展付建江陈外国医学:肿瘤学杂志，1，2004。

[6]止痛药与非甾体抗炎药对肾损害裴赵中国社区医师，2006年第6期。