组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抑制作用

IPF是一种慢性进行性肺病，生存期短，病因不明。肌成纤维细胞的激活、增殖和分化是导致纤维化的关键因素，转化生长因子β1( TGF-β1)是促进纤维化的主要因素。研究表明，TGF-β1在体内外均可促进成纤维细胞分化为肌成纤维细胞(通过SMAD2和SMAD3磷酸化途径)和上皮细胞转化为间质成分(通过AKT磷酸化途径)，导致特征性α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和I型胶原表达增加，纤维组织收缩反应增强。敲除HDAC4基因可以阻断TGF-β 6544。郭等的实验结果提示，TSA通过下调HDAC4的表达，抑制调节子AKT的磷酸化通路，从而降低α-SMA和ⅰ型胶原的转录和表达，发挥抗纤维化作用，但TSA不能抑制SMAD2和SMAD3的磷酸化通路。发现前列腺素Ez (PGE2)可以抑制肌成纤维细胞的增殖和胶原mRNA的转录，降低胶原水平，从而起到抗纤维化的作用。Coward等研究表明，与对照组相比，IPF患者肺成纤维细胞经TGF-β1(2 ng/ml)处理后，COX-2 mRNA转录因子与启动子的结合能力受损，由HDAC1、HDAC2和HDAC3组成的相关转录受到抑制，复合物含量显著增加，COX-2 mRNA启动子的组蛋白H3和H4脱乙酰化。当IPF患者肺成纤维细胞同时接受HDACI (10μ mol/L LAHA或10 nmol/L LBH589)和TGF-β1抑制剂处理时，COX-2 mRNA启动子中组蛋白H3和H4乙酰化酶显著增加，可维持COX-2的正常表达，减轻肺纤维化程度。

肾间质纤维化以肾成纤维细胞的异常激活和增殖为特征，特征性改变包括α-SMA的表达和细胞外基质成分的增加。成纤维细胞的激活和增殖需要大量的生长因子和细胞因子，如TGF、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子和白细胞介素-6(IL-6)。Kinugasa等人的研究表明，在单侧输尿管梗阻引起的肾纤维化小鼠模型中，通过每天20mg/kg和40mg/kg鼻饲14d给予小鼠fr 276457(hda ci、HDACi和HDACs II的非特异性抑制剂)可以抑制羟脯氨酸的产生和胶原α1mRNA的表达。同时，体内和体外实验均提示FR 2757。Marumo等提出腹腔注射TSA 10mg·kg·d，* * * 2 ~ 5天可抑制α-SMA mRNA和胶原α1mRNA的表达，同时通过抑制MCP-1和集落刺激因子-1等细胞因子，Noh等人的研究认为，TGF-β1可以显著增加大鼠糖尿病肾脏模型中HDAC2的活性，进而导致细胞外基质的积聚和上皮-间质转化。而TSA(0.5mg·kg·d·d，* * 4周，腹腔注射)在基因和蛋白质水平抑制细胞外基质成分的表达，抑制上皮间质的转化。HDACs调节的肾成纤维细胞的激活是通过信号转导子和转录激活子3(STAT3)的磷酸化来完成的。研究表明，TSA可以通过抑制STAT3磷酸化和核移植阻断相关信号通路来抑制肾成纤维细胞的增殖，从而抑制纤维化。

心力衰竭可分为以左心泵血功能受损为特征的收缩性衰竭和以心肌舒张充盈功能异常为特征的舒张性衰竭。在病理基础上，表现为心肌肥大和细胞外基质沉积，ⅰ型和ⅲ型胶原积聚，间质纤维化，心室扩张，心室壁变薄。因此，有学者认为心肌肥大是心肌纤维化的早期表现。研究表明，在压力负荷引起的心肌损伤中，转录因子心肌细胞增强子-2的转录活性显著增强，而ⅱ A类HDACs通过与MEF-2靶基因形成复合物抑制其活性。除了通过上述直接作用阻断基因表达外，ⅱa类HDACs还通过与血清反应因子和活化的T细胞核因子间接相关来抑制重塑。因此，ⅱa类HDACs被认为具有抑制心肌肥厚、心室重构和纤维化的作用。虽然有研究表明ⅱa类HDACs对心肌细胞有抗纤维化作用，但体内实验证明非特异性HDACs(ⅰ、ⅱ类hda cs的抑制剂)能有效抑制心肌细胞肥大。可能的解释是，ⅰ型HDACs能促进纤维化，且促进纤维化的程度大于ⅱ a型HDACs对心肌细胞的抗纤维化作用，因此非特异性HDACi TSA的总体作用是抑制心肌肥厚。虽然ⅰ类HDACs促进纤维化的机制尚不清楚，但许多研究表明，ⅰ类HDACs的抗心肌肥厚和纤维化作用与多种蛋白质复合物的调节有关，包括组蛋白的去乙酰化修饰和一些转录因子。此外，心房纤维化是房性心律失常的主要原因之一。刘等的研究认为，HDACs过度激活下调cx40，导致转基因小鼠心房纤维化，诱发房性心律失常。而小鼠腹腔注射TSA 0.6mg·kg·d 14d，则缩短房性心律失常的持续时间，降低心肌细胞的自主性。因此，HDACi的应用可以为某些心脏疾病的治疗带来新的方法。

对多种炎症性疾病动物模型的研究表明，HDACi具有抗炎作用。HDACi不仅可以调节组蛋白乙酰化引起炎症细胞因子的表达，还可以调节包括转录因子在内的非组蛋白乙酰化抑制或激活炎症因子的表达，其中最重要的是对核转录因子KB的抑制。然而，不同的HDACs具有不同的乙酰化模式，并调节不同的基因。如MRL-Ipr/1pr系统性红斑狼疮小鼠模型，TSA和SAHA可下调IL-12和IL-6mRNA和蛋白水平；在小鼠哮喘模型中，TSA可降低支气管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5和lgE的浓度，从而减缓哮喘的发展。但也有报道称HDACi可以促进炎症细胞因子的表达。Suuronen等报道TSA可增强脂多糖诱导的小胶质细胞N9细胞产生NO和IL-6。因此，HDACi对炎症反应的调节可以是基因转录的激活剂，也可以是抑制剂。