肿瘤相关miRNA及其在肿瘤miRNA治疗中的临床应用
2021年6月，来自日本的研究人员在《人类遗传学杂志》上发表了一篇综述文章，总结了与各种癌症病理相关的肿瘤相关mirna及其在癌症mirna治疗中的临床应用。
许多研究表明，在许多癌症类型中，miRNAs的异常表达是由基因畸变(包括遗传和表观遗传改变)引起的，并通过靶基因表达的不平衡在癌症的发生和发展中发挥作用。因此，许多miRNAs与肿瘤的发病机制密切相关，包括细胞增殖、细胞存活和细胞侵袭。
肿瘤中OncomiR的异常高表达，通过直接与多个肿瘤抑制基因结合，下调这些mRNA的表达，从而导致癌细胞的生长、迁移和转移。因此，对OncomiR进行功能性抑制是一种有效的癌症治疗策略。
将与OncomiR互补的合成anti-miR导入癌细胞，可以阻止OncomiR与靶RNA结合，从而抑制癌细胞的增殖和转移。例如，Viridian therapeutics开发了一种与miR-155互补的抗Mir: MRG-106 (Cobomarsen)，并对患有皮肤T细胞淋巴瘤的患者进行了MRG-106瘤内给药的I期临床试验(ClinicalTrials.gov标识符NCT 02580552)。
与OncomiR相反，TS-miR在肿瘤中的异常低表达通过避免许多癌基因的下调而在肿瘤的发生和恶性进展中发挥作用。通过对人类miRNA文库的功能筛选和miRNA的表达分析，研究团队发现了多个参与多种癌症病理过程的TS-miRs。
由于TS-miR可以同时抑制许多癌基因的表达，因此将合成的双链(ds)-TS-miR模拟物引入癌细胞的替代治疗被认为是一种治疗上合理的方法。研究小组对miR-634进行了研究。
1)首先，在体外证实了ds-miR-634模拟物作为抗癌药物的潜力。ds-miR-634模拟物的引入显著增加了包括食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞在内的几种癌细胞系对顺铂的敏感性，并且证实了在ESCC异种移植的小鼠模型中，将ds-miR-634模拟物局部注射到肿瘤周围的皮下空间中增加了顺铂。
2)接下来，研究小组开发了一种脂质纳米颗粒(LNP)(由卫材株式会社提供)，其中含有一种合成的ds-miR-634模拟物(miR-634-LNP)，并进行了动物实验。在胰腺癌异种移植的小鼠模型中，将miR-634-LNP注射入尾静脉，使miR-634有效地递送至肿瘤细胞，并抑制靶基因的表达。与对照组相比，服用miR-634-LNP的小鼠具有明显的抗肿瘤作用。这表明LNP介导的miR-634的递送是一种潜在有用的癌症治疗策略。
3)最近，研究团队利用离子液体技术(ILTS？MEDRx，Co.Ltd)制备了含有ds-miR-634模拟物的软膏。在皮肤鳞状细胞癌(cSCC)异种移植和致癌物诱导的乳头状瘤的小鼠模型中，局部应用miR-634软膏抑制了体内肿瘤生长而没有毒性。miR-634的强制表达通过抑制各种细胞保护过程，包括自噬、抗氧化剂清除、抗凋亡和谷氨酰胺分解，诱导高能应激，从而协同增强EGFR-TKI诱导的细胞毒性。因此，研究小组认为，通过同时抑制多个细胞保护过程，局部应用miR-634软膏是提高EGFR-TKI治疗cSCC疗效的合理策略。
MetastamiR通过直接靶向涉及癌细胞迁移、侵袭、定居、肿瘤干细胞和上皮-间质转化(EMT)的基因来促进或抑制肿瘤转移。例如，由TransCode Therapeutics公司开发的含有anti-Mir-10b(TTX-MC 138)的纳米颗粒制剂被系统地施用于小鼠，其显著抑制了几种癌症的实验性转移，包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌。此外，控制MetastamiRs的表达可能导致开发新的治疗策略来抑制癌细胞的迁移和侵袭以及肿瘤转移。
血管生成在肿瘤微环境中对肿瘤细胞的生长、存活和转移起着重要作用，是潜在的治疗靶点。血管内皮细胞中血管生成相关miRNA(AngiomiRs)的表达通过调节细胞因子信号、金属蛋白酶、血管内皮生长因子信号和血小板衍生生长因子信号来促进肿瘤组织中的血管生成。此外，参与肿瘤免疫系统的免疫mirs可以通过调节肿瘤微环境中NF-kB通路中的炎症信号和因子，促进肿瘤细胞逃避免疫监视。因此，治疗性控制肿瘤微环境中血管miRs或免疫miRs的表达，可能成为抑制肿瘤微环境中血管生成或提高肿瘤免疫治疗效果的一种新的治疗方法。
越来越多的证据表明，合成的ds-TS-miR模拟物是一种有效的癌症治疗策略，因为它可以同时抑制参与癌症进展的多种途径。不同于传统的分子靶向药物和控制一个分子的抗体药物，TS-miR替代疗法可以同时控制多个癌基因的表达。miRNA疗法的另一个优点是可以在短时间内合成制备所需的TS-miR。未来，通过化学修饰合成核酸和优化药物传递系统(DDS)有望快速推进miRNA疗法的发展。
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参考
癌症相关的微小核糖核酸及其治疗潜力。？J Hum Genet(2021)。https://doi . org/10.1038/s 10038-021-00938-6