选择辅料是提高滴丸质量的关键。

近年来,滴丸制剂技术得到了深入研究,一些滴丸制剂产品给企业带来了良好的社会效益和经济效益。在临床上,滴丸尤其是中药滴丸已被广泛用于治疗心血管疾病、呼吸系统疾病、感染性疾病、耳鼻喉科疾病等。,已成为许多制药企业的重点制剂品种。如何利用新技术和新辅料进一步提高滴丸的内在质量,成为制药企业关注的问题。

■基质和冷凝剂起着关键作用。

滴丸制剂是利用固体分散技术,通过熔融法或溶剂熔融法制成的药物高度分散的固体分散体。在滴丸的制备中,需要将固体或液体药物与赋形剂(基质、载体)加热熔融,然后滴入不互溶的液体冷却剂中,再冷凝成球形或类球形的丸剂。因此,基质和冷凝剂在滴丸成型中的作用非常重要。

滴丸中的基质不仅对载药量和形态起基础作用,而且影响滴丸的产率、硬度、溶出时间、溶出速率、速效和长效、鉴别和含量测定、“老化”和稳定性。由于基质对药物具有润湿、阻聚、增溶和结晶抑制作用,药物可在基质中分散成固溶体、细粒、亚稳态或无定形粉末、固体凝胶和固体乳剂,从而增加了药物的表面积,提高了与粘膜接触后的吸收率、血药浓度和生物利用度。此外,利用水溶性基质增加药物的溶解度和溶出度,可制成高效速效滴丸,如基于聚乙二醇(PEG)的复方丹参滴丸,起效时间为5 ~ 10分钟;还可以利用一些脂溶性基质的阻断作用制成缓释长效滴丸,如盐酸曲马多缓释滴丸,以单硬脂酸甘油酯为阻断物,半衰期延长一倍。

滴丸的外观颜色和均匀度直接关系到滴丸的内在质量。圆度不仅影响成品率,还影响选丸、灌装等工序,关系到生产效率。滴丸外观变化和分散不均匀的原因很多,除了与药物本身的性质有关外,基质的选择尤为重要。比如螺内酯滴丸,如果基质选择和制备条件控制不当,放置几天就可能变红;还有一些中药滴丸表面有小片状、颗粒等不均匀现象,也与基质的选择有关。比如清开灵滴丸,以PEG6000为基质不易成型,但PEG6000在储存过程中易沉淀,圆整度和收率较低。但使用PEG6000和PEG10000作为基质后,上述问题可以得到很大的改善。

硬度是决定滴丸能否工业化应用的重要指标之一,直接关系到滴丸的溶出时间、溶出速率和生物利用度。如果硬度太小,不仅影响滴丸的成型,也不利于储存。比如,由于我国南方室温较高,滴丸(如管叔滴丸)往往会融化成块状;硬度过大会使滴丸的溶出时间超过我国药典规定的30分钟上限。基体也是影响硬度的主要因素。如果单独以聚乙二醇4000为基质,由于其粘度低(100℃时为75~85厘泊),滴丸的硬度明显不足,需要加入高粘度的聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或聚乙二醇20000进行调节。

基质也会对鉴别和含量测定产生影响。聚乙二醇系列和脂肪酸聚氧乙烯醚40(S-40)是滴丸制剂中常用的辅料,但聚乙二醇和S-40都是多羟基化合物,在滴丸的薄层鉴别中常干扰某些成分。如PEG可与碘化铋钾溶液形成橙红色络合物,干扰生物碱的鉴定。分子量在2000-20000之间的PEG具有一定的粘度,易溶于多种有机溶剂。薄层鉴别制样时,样品溶液的粘度会增加,给点样带来困难。点样时经常出现拖尾现象或斑点,色带杂乱,容易造成薄层硬化,影响鉴别效果。用高效液相色谱法测定聚乙二醇滴丸的含量时,提取条件的选择尤为重要。如果条件不理想,柱效往往会下降。

此外,药物通常以药物在滴丸中的无定形、部分无定形、细粒或亚稳态固溶体的形式存在。从热力学上讲,这些状态是不稳定的,药物分子或微晶有重新聚集的趋势,导致分散度、溶出度降低,甚至含量随时间降低,降低了药物的稳定性,进一步影响药物的应用。这种现象称为滴丸的“老化”,与基质的结构和粘度密切相关。比如高分子量的PEG在熔融状态下非常粘稠,随着温度的降低,其粘度会显著增加。当高分子量PEG与药物混合并冷却后,由于药物分子在粘性介质中运动缓慢,不易形成晶核,从而延缓了药物的结晶。因此,选择合适的滴丸基质和比例是延缓“衰老”、增加滴丸稳定性的手段之一。

滴丸剂中的冷凝剂是一种液体,用于冷却液滴,使其冷凝成固体丸剂。虽然缩合剂不存在于成型制剂中,但一般不作为处方的组分,而是对基质和药物的混合物受热熔化后的液滴起到固化和定型的作用。冷凝剂的作用不仅直接影响成品丸的外观、硬度、溶出时间、圆整度和收率,还影响药物在基质中的分散状态、生物利用度和疗效。因此,冷凝剂是滴丸制备过程中不可缺少的助剂。比如清开灵滴丸,在4℃ ~ 15℃(表面张力比较大,约35×10-5牛顿/cm2,粘度比较低)用液体石蜡制成时,虽然容易成型,但圆整度、硬度、成品率都较低。而100#甲基硅油在相同温度下(表面张力较低,粘度较高)的圆度、硬度和收率都有较大提高。

■选择滴丸配件的技巧。

基质作为滴丸中最重要的辅料,应具有生理惰性,无毒、无副作用,对人体无害;不与主药相互作用,不影响制剂的稳定性,不破坏主药的疗效;如果熔点低或加入少量水,可溶解成液体,淬火后可凝结成固体,在室温下仍能保持固态,加入一定量药物后仍能保持上述性质。

目前大多数滴丸采用熔融法或溶剂熔融法制备,通过加热使基质熔融,使其具有一定的流动性,所以滴丸基质的熔点不能太高,以免加热熔融影响药物的稳定性和挥发性药物的保留。为了增加滴丸的溶出度,促进吸收,提高生物利用度,可以选择溶解度低的简单基质作为载体。理论上可以用熔融法制备固体分散体的基质有很多,但实际上可以用作滴丸的基质很少。这与某些底物的内聚力小有关。这些基质和药物形成的液滴不足以克服液滴和冷凝剂之间的粘附,因此无法成型。一般应选择表面张力高的基材。另外,现代药剂学提倡“量小、安全、有效”,尤其是中药制剂。在保证成型性、稳定性和有效性的前提下,基质越少越好。实践表明,对于同一种药物,大滴丸中基质的用量和比例应小于小滴丸。

冷凝剂不应与主药和基质混溶,不与主药和基质反应,不影响疗效;其类似于液滴的比重,以便于液滴的逐渐下沉或漂浮;它具有适当的粘度,使得液滴和冷凝剂之间的粘附力小于液滴的内聚力,并且液滴收缩成丸。

此外,“老化”现象会导致滴丸溶出时间过长,溶出度降低,生物利用度降低。对此,有必要补充一些抗氧化剂(谷胱甘肽等。)、增溶剂(吐温、司盘等。)和崩解剂(淀粉、纤维素等。).对于一些容易析出结晶、有特殊气味或含有大量挥发性药物的滴丸,也可以使用包衣辅料进行包衣。

■辅助材料的研发应与www.Examda.CoM同步发展。

制剂的进步离不开药用辅料的发展和进步。但目前我国药典所载的药用辅料难以满足滴丸剂发展的需要。例如,制备速释滴丸常用的水溶性基质有聚乙二醇(PEG1500、2000、3000、4000、6000、8000、10000、20000)、S-40、硬脂酸盐、甘油、明胶和泊洛沙姆65430。相应的常用冷凝剂有脂溶性液体石蜡、甲基硅油、玉米油及其混合物。但目前中国药典只收分子量在6000以下的PEG。目前中国药典中最常用的甲基硅油只有500 # ~ 1000 #,但滴丸中使用的甲基硅油是50 # ~ 350 #(25℃时的运动粘度为50 ~ 350 mm2/s)。这些问题在一定程度上制约了滴丸的快速发展,但另一方面也为辅料研发企业带来了新的课题和商机。