氮卓斯汀的药理机制

自1981日本发现氮卓斯汀以来，许多实验室对其进行了广泛的基础和临床药理研究，但其药理机制至今尚未完全阐明。氮卓斯汀由酞嗪衍生而来，分子式为C22H24 CIN3O。HCI，分子量为418.37。氮卓斯汀是模仿酮替芬的化学结构制成的，所以它不仅在结构上与酮替芬相似，在药理机制和临床效果上也非常相似。起初被认为是抗组胺抗过敏药，因为它只有H1受体的拮抗作用。然而，进一步的研究证实，氮卓斯汀除了拮抗组胺外，还有许多抗过敏机制，被认为是一种作用强、作用时间长、抗气道炎症和改善变应性鼻炎症状的新型哮喘治疗药物。氮卓斯汀广泛的药理作用和良好的临床疗效引起了临床医生的重视，在欧美国家已被广泛应用。目前认为氮卓斯汀治疗哮喘的机制至少有以下作用:

1，直接阻断组胺与H1受体的结合:氮卓斯汀具有选择性结合H1受体的药理活性，其与H1受体的结合是所有抗组胺药中最强的。由于其与H1受体的结合为非竞争性结合形式，不易被局部高浓度组胺所取代。

2.抑制肥大细胞释放组胺和白三烯:氮卓斯汀能增强肥大细胞的膜稳定性，抑制肥大细胞释放组胺、白三烯等炎症介质，对抗原和非抗原刺激引起的肥大细胞释放组胺的抑制作用比酮替芬、色甘酸、茶碱、阿司咪唑强5000倍。其机制是氮卓斯汀能抑制细胞内5-脂氧合酶的活性，阻断钙离子内流，提高cAMP水平，起到稳定肥大细胞膜的作用。动物实验表明，氮卓斯汀能显著抑制豚鼠、大鼠、兔肥大细胞/嗜碱性粒细胞释放组胺、白三烯等炎症介质的活性。氮卓斯汀能被肺和气道中的肺泡巨噬细胞选择性吸收，并能抑制细胞因子和白三烯的释放。氮卓斯汀还显著抑制过敏原A23187和48 880复合物诱导的人肥大细胞释放活性，但对肥大细胞自发释放无影响。氮卓斯汀浓度为1-30umol\L时，可抑制肥大细胞释放白三烯，呈剂量依赖性。

3.拮抗其他炎症介质:动物实验表明，氮卓斯汀能显著抑制硫肽白三烯诱发的豚鼠实验性哮喘。临床研究表明，氮卓斯汀能显著抑制人吸入硫肽白三烯诱发的支气管平滑肌痉挛的活性。此外，动物实验证实，氮卓斯汀可拮抗缓激肽、P物质、血清素、血小板活化因子等炎症介质。其中拮抗白三烯的作用更强。

4.抑制气道炎症细胞的数量和释放活性:动物实验证实，氮卓斯汀能显著降低哮喘豚鼠变应原吸入激发试验诱导的嗜酸性粒细胞数量增加。研究还证实，氮卓斯汀还能抑制小鼠巨噬细胞合成白细胞介素-1和TNF-α的能力。近年来发现，氮卓斯汀能抑制人嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞合成和释放硫肽白三烯，还能抑制哮喘患者嗜酸性粒细胞合成PAF的能力。

5.抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP浓度；

6.增强气道β2肾上腺素能受体的敏感性，逆转长期使用β2激动剂导致的β2肾上腺素能受体调节低下。

除上述药理作用外，氮卓斯汀还可抑制迷走神经乙酰胆碱的释放和阻止靶细胞钙离子的内流，长期给药还可降低气道高反应性。