慢性再生障碍性贫血能治愈吗？
再生障碍性贫血，简称再障，是以全血细胞减少为主要表现，导致红骨髓总体积减少，代之以脂肪骨髓和造血功能衰竭的一组综合征。据全国21个省(市)自治区调查，年发病率为0.74/65438+万人口，明显低于白血病发病率。慢性再生障碍性贫血发病率为0.60/65438+万人口，急性再生障碍性贫血发病率为0.14/65438+万人口。它可以发生在所有年龄组，但它更常见于年轻人；男性发病率略高于女性。
原因论
再生障碍性贫血的发病可能与以下因素有关:
(1)药物是最常见的致病因素。药源性再生障碍性贫血有两种类型:①剂量相关，是药物的毒性作用。达到一定剂量会引起骨髓抑制，一般是可逆的，比如各种抗肿瘤药物。细胞周期特异性药物，如阿糖胞苷、甲氨蝶呤等，主要作用于容易分裂的成熟多能干细胞，所以当发生全血细胞减少时，骨髓中残留一定量的多能干细胞，停药后可恢复再生障碍性贫血；白消安和亚硝脲不仅作用于进入增殖周期的干细胞，也作用于未进入增殖周期的干细胞，因此往往难以从长期骨髓抑制中恢复。此外，苯妥英钠、吩噻嗪、硫氧嘧啶和氯霉素也可引起剂量相关的骨髓抑制。②和剂量关系不大。仅有少数患者存在造血功能障碍，多种药物的过敏反应常导致持续性再生障碍性贫血。这类药物有很多种，如氯霉素、有机砷、己二酸、曲美他嗪、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康(炎痛喜康)、磺胺、甲砜霉素、卡比咪唑(甲亢)、甲巯咪唑(他巴唑)、氯丙嗪等。药物性再生障碍性贫血最常见的是由氯霉素引起的。据国内调查，半年内服用氯霉素者患再生障碍性贫血的风险是对照组的33倍，且有剂量反应关系。氯霉素可引起上述两种类型的药物性再生障碍性贫血。氯霉素的化学结构中含有一个硝基苯环，其骨髓毒性与亚硝基氯霉素有关。能抑制骨髓细胞线粒体DNA聚合酶，导致DNA和蛋白质合成减少，还能抑制血红素的合成。年轻红细胞的细胞质中可出现空泡和铁颗粒年轻细胞。这种抑制是可逆的，一旦停药，血象就会恢复。氯霉素还可引起与剂量关系不大的过敏反应，骨髓抑制常发生在服用氯霉素后数周或数月，或在治疗过程中突然出现。其机制可能是直接抑制造血干细胞或通过自身免疫直接损伤干细胞的染色体所致。这种影响往往是不可逆的，即使停止用药。所有有遗传缺陷的干细胞对氯霉素的敏感性增加。
(2)苯及其衍生物与再生障碍性贫血的关系已被许多实验研究所肯定。苯进入人体后，很容易被固定在富含脂肪的组织中。慢性苯中毒，苯主要固定在骨髓。苯对骨髓的毒性作用是由其代谢产物引起的，可作用于造血祖细胞，抑制DNA和RNA的合成，损伤染色体。改革开放以来，乡镇企业如雨后春笋，由于忽视劳动保护，苯中毒引起的再生障碍性贫血发病率增加。苯中毒再生障碍性贫血可分为慢性或急性，后者居多。
(3)电离辐射X射线、γ射线或中子可穿过或进入细胞，直接损伤造血干细胞和骨髓微环境。长期辐射暴露(如放射源事故)可引起再生障碍性贫血。
(4)病毒性肝炎与再生障碍性贫血的关系已被证实，称为病毒性肝炎相关再生障碍性贫血，是病毒性肝炎最严重的并发症之一。发病率小于1.0%，占再生障碍性贫血患者的3.2%。引起再生障碍性贫血的肝炎类型至今未能确定，约80%由非甲非乙型肝炎引起，可能是丙肝，其余由乙肝引起，临床上与肝炎相关的再生障碍性贫血有两种类型:急性型居多，起病急。肝炎与再生障碍性贫血平均间隔约10周，肝炎处于恢复期，但再生障碍性贫血严重，存活时间短，发病年龄小，且多以非甲非乙型肝炎为主；慢性型是少数，大部分以慢性乙肝为主，病情较轻，肝炎与再生障碍性贫血间隔时间长，生存期长。其发病机制尚不清楚。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，也可引起染色体畸变，可由病毒介导的自身免疫异常介导。病毒感染仍可破坏骨髓微循环。
(5)免疫因素再生障碍性贫血可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎，患者血清中可发现抑制造血干细胞的抗体。一些原因不明的再生障碍性贫血也可能有免疫因素。
(六)遗传因素范可尼贫血是一种具有家族特征的常染色体隐性遗传病。贫血多发生在5 ~ 10岁，多数病例伴有先天畸形，尤其是骨骼系统，如拇指短或缺失、多指、桡骨缩短、身材矮小、小头畸形、眼裂、斜视、耳聋、肾畸形和心血管畸形，皮肤色素沉着也很常见。该病中HBF常增高，染色体异常发生率高，且DNA修复机制有缺陷，因此恶性肿瘤尤其是白血病的发病率明显增高。10%子女父母有近亲结婚史。
(7)阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)PNH与再生障碍性贫血密切相关。20% ~ 30%的PNH可伴有再生障碍性贫血，15%的再生障碍性贫血可有显性PNH，两者均为造血干细胞疾病。明显由再生障碍性贫血转为PNH，但再生障碍性贫血表现不明显；或明确由PNH转为再生障碍性贫血，PNH表现不明显；或者PNH伴再生障碍性贫血，再生障碍性贫血伴PNH红细胞，可称为再生障碍性贫血-PNH综合征。
(八)其他因素报告的病例很少。再生障碍性贫血发生于妊娠期，分娩或人工流产后缓解，第二次妊娠时复发，但多数学者认为可能是巧合。此外，再生障碍性贫血可继发于慢性肾衰竭、严重甲状腺功能减退或垂体前叶功能减退。
发病机理
(1)大量实验研究证实，造血干细胞的缺乏或缺陷是再生障碍性贫血的主要发病机制。至少一半的再生障碍性贫血是由于缺乏造血干细胞造成的。患者骨髓祖细胞体外培养显示，CFU-GM、BFU-E、CFU-E、CFU-GEMM测定明显下降，CFU-C形成的细胞集落/集落比率上升。同种异体骨髓移植成功，造血功能迅速恢复正常，表明再生障碍性贫血的发病机制主要是造血干细胞的缺乏或缺陷。如果先用白消安损伤动物干细胞，那么氯霉素可以引起CFU-S和CFU-C的进一步降低和再生障碍性贫血，这说明很可能是先干细胞有缺陷，然后在多种环境因素的作用下发生再生障碍性贫血。
(二)造血微环境的缺陷造血微环境的概念包括造血组织中支持造血的结构成分和造血的调节因子。造血细胞在基质细胞形成的网状支架中增殖分化。基质细胞群包括成纤维细胞、网状细胞和巨噬细胞等。基质细胞可以在体外形成CFU-F。造血干细胞只有被基质细胞包围后才能增殖。少数再生障碍性贫血患者的骨髓在体外不能形成CFU-F，但CFU-GM正常，说明这类患者的发病机制是微环境缺陷。造血的调节因素包括许多体液因素和细胞间的相互作用。部分再生障碍性贫血患者存在造血干细胞体液和细胞调节机制异常，包括抑制性T细胞增多和辅助性T细胞减少，自然杀伤细胞活性降低，干扰素-γ、肿瘤坏死因子、白细胞介素-2等负性造血调节因子增多，cAMP含量降低，可能参与了再生障碍性贫血造血干细胞的增殖和分化障碍。
(3)造血干细胞免疫抑制继发于系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的再生障碍性贫血，血清中存在针对造血干细胞的自身抗体。部分原发性再生障碍性贫血患者的T淋巴细胞可抑制正常造血祖细胞的生长，去除T淋巴细胞可使粒细胞和红系集落恢复正常生长。部分患者骨髓移植虽不成功，但由于大量免疫抑制剂的应用，造血功能得以恢复。这些都表明部分性再生障碍性贫血的发病机制中有抑制性T淋巴细胞的作用。
病变
(1)再生障碍性贫血的骨髓病变主要是造血组织减少，红骨髓总体积减少，脂肪组织替代。正常成人造血组织与脂肪组织的比值约为1∶1，再生障碍性贫血大于2∶3。造血灶中造血细胞(粒细胞、红细胞和巨核细胞)减少，而“非造血细胞”(淋巴细胞、血浆、组织嗜碱性细胞和网状细胞)增加。骨髓有血浆渗出、出血、淋巴细胞增生、局灶性纤维化和间质病变。急性再生障碍性脊髓病发展迅速且广泛；慢性再生障碍性贫血是一种进行性“向心性萎缩”，首先累及髂骨，然后累及棘突和胸骨。慢性再生障碍性贫血仍有代偿性增生灶，主要是红细胞生成伴成熟障碍。红系细胞不仅数量减少，而且有质的缺陷。超微结构观察显示，成熟红细胞呈异形和花瓣状；幼红细胞胞质有髓样改变，核质发育不平衡，核膜孔增大。红细胞中耐碱性血红蛋白和游离原卟啉增加。丙酮酸激酶等红细胞酶活性下降。以上都说明红细胞是定性异常的。铁动力学检查显示，血浆铁增加，年轻细胞和组织中的铁颗粒增加，血浆铁清除延迟，红细胞摄取铁明显减少，提示红细胞生成率下降。部分患者仍有无效的红细胞生成或骨髓原位溶血。
(2)骨髓以外器官的病理改变尸检显示，除皮肤、黏膜出血外，还有内脏出血，多见于心脏、胃肠道、肺部。脑出血的发生率为52.6%。出血的主要原因是血小板减少和血管壁异常，后者表现为甲襞微血管的形态和功能改变。血小板质量也有异常，小血小板占50%，形态不规则，突起少，血浆透明，颗粒少；血小板粘附、聚集和因子3也明显低于正常。血液中出现类肝素，蛋白C抗原含量和抗凝血酶ⅲ活性升高。再生障碍患者容易发生各种感染，主要是革兰氏阴性杆菌，包括大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。细菌的侵袭途径，除皮肤和黏膜外，胃肠屏障功能降低或因出血和黏膜溃疡，也是重要的侵袭部位。机体防御功能的下降与粒细胞和单核细胞的减少，以及淋巴组织的萎缩密切相关。后者以急性再生障碍性贫血为标志，导致不同程度的细胞和体液免疫异常。反复输血表现为含铁血黄素沉着，甚至继发性血色素沉着。该病的主要死亡原因是颅内出血、心力衰竭、肺水肿和各种严重感染。
有先天和后天两大类，其中后天占绝大多数。先天性再生障碍性贫血少见，主要类型为范可尼贫血。获得性再生障碍性贫血可分为原发性和继发性两种，前者原因不明，约占获得性再生障碍性贫血的50%；根据临床表现、血象、骨髓象也可分为急性和慢性两种。在国外，重型再生障碍性贫血是根据其严重程度进行分类的。后一种分类标准要求以下三项中的两项:①中性粒细胞绝对值< 500/mm3，②血小板数< 20000/mm3，③网织红细胞(校正红细胞压积)< 1%；骨髓细胞增殖程度低于正常的25%，如< 50%，造血细胞< 30%。其中中性粒细胞绝对值< 200/mm3称为极重度再生障碍性贫血。急性再生障碍性贫血在1987第四届全国再生障碍性贫血学术会议上称为重型再生障碍性贫血ⅰ型，在慢性再生障碍性贫血晚期称为重型再生障碍性贫血ⅱ型。
(1)急性再生障碍性贫血的特点是起病急，进展快，以出血、发热为首发和主要表现。贫血在发病初期往往不明显，但随着病程的发展逐渐进展。几乎都有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血(常伴有视力障碍)和颅内出血。皮肤黏膜出血广泛且严重，不易控制。几乎都是病程中发热，是感染引起的。口咽和肛门周围常发生坏死性溃疡，导致败血症。肺炎也很常见。感染和出血互为因果，使病情越来越严重。如果只用一般的治疗，大部分在一年内死亡。
(2)慢性再生障碍性贫血起病缓慢，以血液分离为首发和主要表现；出血多局限于皮肤黏膜，不严重；可并发感染，但往往以呼吸道为主，容易控制。如果治疗得当，坚持不懈，很多患者可以得到长期缓解，甚至痊愈，但有些患者坚持多年，甚至病程长达几十年，少数患者后期出现急性再生障碍性贫血，称为急性再生障碍性贫血。
(一)血象为全血细胞减少，贫血属于正常细胞型，也可以是轻度巨红细胞。红细胞大小略有变化，但无明显畸形和深染，一般无年轻红细胞出现。网织红细胞明显减少。
(2)急性骨髓象表现为多部位增殖减少或严重减少，三系造血细胞数量明显减少，尤其是巨核细胞和红细胞；非造血细胞增多，尤其是淋巴细胞增多。慢性型不同部位穿刺得到的骨髓图像很不一致，可以从发育不良到增生不等，但至少有一部分必须是发育不良；如果增殖良好，后期红细胞(碳核)的比例往往增加，其核呈不规则分叶状，表现为去核障碍，但巨核细胞明显减少。骨髓涂片肉眼观察可见油滴增多，骨髓颗粒镜检可见非造血细胞和脂肪细胞增多，一般在60%以上。
(3)骨髓活检和放射性核素骨髓扫描由于骨髓涂片易受外周血稀释影响，有时第一次或第二次涂片检查难以正确反映造血情况，骨髓活检在估计增生方面优于涂片，可提高诊断准确率。用99m硫化锝或111氯化铟进行全身骨髓γ射线摄影，可反映全身功能性骨髓的分布，再生障碍性贫血时正常骨髓中放射性摄取低甚至消失，因此可间接反映造血组织减少的程度和部位。
(4)造血祖细胞培养的其他检查不仅有助于诊断，还有助于检测是否有抑制性淋巴细胞或血清中是否有抑制因子。成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活性升高，血清溶菌酶活性降低。耐碱性血红蛋白量增加。染色体检查显示再生障碍性贫血除范可尼贫血外均正常，如有核型异常必须排除骨髓增生异常综合征。
诊断
1987第四届全国再生障碍性贫血学术会议修订的再生障碍性贫血诊断标准为:①全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。②一般没有脾肿大。(3)骨髓检查显示至少一部分增生减少或严重减少(如果增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓颗粒中非造血细胞增多)。有条件的要做骨髓活检)。④可排除引起全血细胞减少的其他疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能障碍、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞增多症等。⑤一般抗贫血药物无效。
鉴别诊断
再生障碍性贫血必须与下列疾病相鉴别:
(1)阵发性夜间血红蛋白尿，尤其是血红蛋白尿，容易误诊为再生障碍性贫血。本病出血和感染少见，网织红细胞增多，骨髓红细胞增生，尿含铁血黄素、糖水试验、Ham试验阳性，成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活性低于正常，有助于鉴别。
(2)骨髓增生异常综合征(MDS)Fab协作组将MDS分为五型，其中难治性贫血型易与非典型再生障碍性贫血混淆。尽管MDS患有全血细胞减少症，但所有三种骨髓细胞都在增殖，巨核细胞也在增加。三系均可见病理性造血，染色体检查异常核型占20% ~ 60%。骨髓组织切片中可见造血前体细胞的异常分布。
(3)低增殖性急性白血病多见于老年人，病程缓慢或迅速。肝、脾、淋巴结一般不肿大，周边全血细胞减少，少量原始细胞未见或偶见。骨髓局灶增生减少，但原始细胞百分比达到白血病诊断标准。
(4)再生障碍性贫血、溶血性贫血、再生障碍性危象、急性造血停滞可表现为全血细胞减少，起病急，诱因明确，摘除后可自行缓解，后者骨髓像可出现巨噬细胞。慢性获得性纯红再生障碍性贫血如有白细胞和血小板轻度减少，应与慢性再生障碍性贫血相鉴别。
包括病因治疗、支持治疗和各种促进骨髓造血功能恢复的措施。慢性型以雄激素为主，辅以其他综合治疗。经过长期不懈的努力，可以取得满意的疗效。很多情况下血红蛋白恢复正常，但血小板长期处于较低水平，临床无出血，可恢复轻工作。急性型预后差，上述治疗往往无效。一旦确诊，应尽早使用骨髓移植或抗淋巴细胞球蛋白。
(a)支持疗法应清除所有可能导致骨髓损伤的物质，并禁用所有抑制骨髓的药物。积极做好个人卫生和护理工作。粒细胞缺乏症患者应进行保护性隔离，积极预防感染。输血要掌握适应证，做好骨髓移植的准备。移植前输血会直接影响其成功率，尤其是家属的血液。一般输入浓缩红细胞比较好。出血严重者应输注浓缩血小板，输注单位面积产量或HLA的血小板可提高疗效。应使用去铁胺和铁排泄来治疗重复输血。
(2)雄激素是治疗慢性再生障碍性贫血的首选药物。常用的雄激素有四种:①17α-烷基雄激素，如司坦唑酮、甲氧雄酮、羟甲孕酮、氟孕酮、地那泊等。②睾酮酯类:如丙酸睾酮、庚酸睾酮、环丙酸睾酮、十一酸睾酮(安雄)及混合睾酮酯类(丙酸睾酮、戊酸睾酮、十一酸睾酮)也称为“鲍莉”；③非17α-烷基雄激素类:如苯丙酸诺龙、癸二酸诺龙；④中间活性代谢物:如苯胆酮和达那唑。睾酮进入体内，通过肾组织和巨噬细胞中5α-降解酶的作用，形成更强的5α-二氢睾酮，促进肾脏产生红细胞生成素，巨噬细胞产生粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。肝脏和肾脏髓质中有5β-降解酶，将睾酮降解为5β-二氢睾酮和苯可拉诺龙，直接刺激造血干细胞，促进其增殖和分化。
因此，雄激素只有在残留一定数量的造血干细胞的基础上才能发挥作用，急重型再生障碍性贫血往往无效。慢性再生障碍性贫血有一定疗效，但剂量要大，持续时间要长。丙酸睾丸酮50 ~ 100 mg/d肌肉注射，康力龙6 ~ 12 mg/d口服注射，安雄120 ~ 160 mg/d口服注射，乔力宝250mG肌肉注射，每周两次，至少6个月。
国内报道有效率为34.9% ~ 81%，缓解率为19% ~ 54%。红系有很好的疗效。一般治疗后一个月网织红细胞开始升高，然后血红蛋白升高，两个月后白细胞开始升高，但很多血小板很难恢复。部分患者对雄激素有依赖性，停药后复发率为25% ~ 50%。复发后吃药还是有效的。丙酸睾丸酮有很大的男性副作用，如痤疮、头发增多、声音粗、女性闭经、儿童骨骼成熟加快、骨骺融合早，有一定程度的水钠潴留。C-睾丸反复肌肉注射后常出现局部肿块，宜多处依次注射。17α烷基雄激素的阳性副作用比睾酮轻，但肝毒性明显大于睾酮。多数患者服药后谷丙转氨酶升高，严重者出现肝脏淤胆性黄疸，少数甚至出现肝血管肉瘤和肝癌，但停药后可自行消散。
(3)骨髓移植是治疗干细胞缺乏所致再生障碍性贫血的最佳方法，可达到根治的目的。一旦确诊为重度或极重度再生障碍性贫血，年龄小于20岁，且有HLA相合的供者，在有条件的医院应首选异基因骨髓移植，移植后长期无病生存率可达60% ~ 80%，但应尽早进行移植，因为初诊患者常输注红细胞和血小板，容易使受者对献血者的次级组织相容性抗原过敏，导致移植排斥反应发生率增加。对于没有接受过输血或确诊后很少输血的患者，可采用环磷酰胺预处理，每天静脉滴注50mg/kG，连续4天。
我国已将异基因骨髓移植用于治疗重型再生障碍性贫血，并已有成功报道。所有成功的移植都有望治愈。胎儿肝细胞悬液输注在中国已被广泛用于治疗再生障碍性贫血。有人认为它能促进或辅助造血功能的恢复，其确切疗效和机制有待进一步研究。
(4)免疫抑制剂适用于40岁以上或无合适供体的重型再生障碍性贫血。最常用的是抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)。其机制可能主要是通过解除抑制性T淋巴细胞对骨髓造血的抑制作用，也有人认为它还具有免疫刺激作用，通过产生更多的造血调节因子促进干细胞增殖，也可能直接刺激造血干细胞本身。剂量因源而异，马ALG 10 ~ 15mg/(kg·d)，兔ATG 2.5 ~ 4.0mg/(kg·d)，***5天。用生理盐水稀释后，先做皮试，再慢慢静脉滴注。如果没有反应，总剂量为8。同时静脉滴注氢化可的松，ALG/ATG滴注前1/2剂量，滴注后1/2剂量。应该对病人进行保护性隔离。为预防血清病，第5天口服泼尼松1mg/(kg·d)，第5天减半，第30天停药。不宜使用大剂量肾上腺皮质激素，以免股骨头无菌性坏死。疗效需要1个月，有的3个月后开始显现。重型再生障碍性贫血有效率可达40% ~ 70%，50%的有效患者可长期存活。不良反应包括发热、寒战、皮疹等过敏反应，以及中性粒细胞减少和血小板减少引起的感染和出血。静脉输液可引起静脉炎，治疗后7 ~ 10天出现血清病。环孢菌素A(CSA)也是治疗重型再生障碍性贫血的常用药物。由于其方便性和安全性，它比ALG/ATG更常用。其机制可能选择性作用于T淋巴细胞亚群，抑制T细胞活化和增殖，抑制IL-2和IFN-γ的产生。剂量为10 ~ 12mg/(kg·d)，多数病例需要长期维持治疗，维持剂量为2 ~ 5mg/(kg·d)。重型再生障碍性贫血有效率也可达50% ~ 60%，出现疗效的时间也需要1 ~ 2个月以上。不良反应包括肝肾毒性、多毛症、牙龈肿胀和肌肉震颤。安全用药，宜监测血药浓度，安全有效血药浓度范围为300 ng/ml ~ 500 ng/ml。现代免疫抑制剂对重型再生障碍性贫血的疗效与骨髓移植相似，但前者不能根治，且有远期并发症，如克隆性疾病，包括MDS、PNH、白血病等。
(5)中医应以补肾益气活血为主。常用的中药有鹿角霜、仙茅、淫羊藿、黄芪、生地、何首乌、当归、肉苁蓉、巴戟天、补骨脂、菟丝子、枸杞子和阿胶。国内常用雄激素治疗慢性再生障碍性贫血，配合中医补肾。
(6)造血细胞因子与再生障碍性贫血的联合治疗再生障碍性贫血是造血干细胞疾病引起的贫血，内源性血浆EPO水平均在500 U/L以上，重组人EPO治疗再生障碍性贫血需要大剂量才有效，一般剂量不会达到任何效果。重组人集落刺激因子，包括G-CSF、GM-CSF或IL-3，可能对改善中性粒细胞和减少感染有效，但除非大剂量使用，否则对改善贫血和血小板减少症无效。但造血细胞因子价格昂贵，仅作为重型再生障碍性贫血治疗的辅助药物。例如，ALG/ATG经常由于严重的粒细胞缺乏而并发感染，导致早期死亡。若此时联合应用rHG-CSF，可改善早期粒细胞缺乏症，降低死亡率。联合治疗可以提高重型再生障碍性贫血的治疗效果，包括ALG/ATG联合CSA、CSA联合雄激素等。在欧洲血液和骨髓移植组，ALG、CSA、甲基强的松龙和rhG-CSF联合治疗已将重型再生障碍性贫血的有效率提高至82%。
1.对造血系统有害的药物要严格掌握适应症，防止滥用。使用过程中定期观察血象。
2.接触损害造血系统的有毒物质或放射性物质的劳动者，应加强各种防护措施，定期进行血液检查。
3 .大力开展病毒性肝炎和其他病毒感染的防治工作。