新山地明的药理毒理

【药理】环孢素A是含有11个氨基酸的环状多肽。它是一种强有力的免疫抑制剂。动物实验表明，本品可延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺、骨髓、小肠或肺移植的存活期。研究表明，环孢素能抑制细胞介导反应的发生，包括同种异体移植免疫、迟发性皮肤超敏反应、实验性过敏性脑脊髓炎、弗氏佐剂性关节炎、移植物抗宿主病(GVHD)和T细胞依赖性抗体的产生。环孢霉素能抑制淋巴因子，包括白细胞介素-2(T细胞生长因子，TCGF)的产生和释放。环孢素还能阻断细胞生长周期，使静息淋巴细胞停留在G0或G1期，抑制抗原激活的T细胞释放淋巴因子。现有证据表明，环孢素能特异性地、可逆地作用于淋巴细胞。与细胞抑制剂不同，环孢素不抑制造血干细胞，也不影响巨噬细胞的功能。与其他细胞抑制剂相比，接受环孢菌素治疗的患者感染发生率较低。该产品已成功用于临床实体器官移植和骨髓移植，预防和治疗排斥反应和GVHD。该产品对许多已知或正在研究的自身免疫性疾病也有很好的疗效。【毒理学】口服标准试验体系(大鼠口服至17mg/kg，家兔口服至30mg/kg)显示环孢素无致突变或致畸作用。在毒性剂量下(大鼠口服环孢素30mg/kg，兔口服环孢素100mg/kg)，环孢素对胚胎和胎儿的毒性表现为产前和产后死亡率增加、胎儿体重下降和相应的骨骼发育迟缓。在两项公布的研究实验中，暴露于环孢菌素(每天皮下注射10mg/kg)的胎兔在35周龄时出现肾单位数量减少、肾脏肥大、全身性高血压和进行性肾功能不全。孕鼠静脉注射环孢素12mg/kg/天(人静脉注射推荐剂量的2倍)后，室间隔缺损的发生率增加。这些结果还没有在其他动物身上得到证明，它们与人类的相关性也是未知的。对雄性和雌性大鼠和小鼠进行了致癌试验。在78周小鼠实验中，当日剂量为1，4和16mg/kg时，雌性小鼠淋巴细胞性淋巴瘤的趋势明显增加并具有统计学意义，中剂量组雄性小鼠肝癌的发生率高于对照组。在为期24个月的大鼠实验中，每日剂量为0.5、2、8mg/kg时，低剂量组大鼠胰岛细胞腺癌发病率明显高于对照组大鼠。肝细胞癌和胰岛细胞腺癌之间没有剂量相关性。对雄性和雌性大鼠的研究表明，大鼠的生育率没有下降。在Ames试验、v79-hgprt试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、小鼠显性致死试验和治疗小鼠精子DNA修复试验中，未发现环孢菌素具有致突变性/遗传毒性。使用人淋巴细胞进行的环孢菌素诱导的姐妹染色单体交换(SCE)试验在试验系统的高浓度下显示阳性结果(即诱导的SCE)。恶性肿瘤发病率的增加是器官移植受者免疫抑制的公认并发症。最常见的肿瘤形式是非霍奇金淋巴瘤和皮肤癌。环孢素治疗期间发生恶性肿瘤的风险高于正常健康人群，但与接受其他免疫抑制治疗的患者相似。据报道，减少或终止免疫抑制治疗可以使病灶消退。